チオレドキシンはCRMP2の酸化依存性リン酸化と成長円錐の虚脱を仲介する

Sci. Signal., 26 April 2011
Vol. 4, Issue 170, p. ra26
[DOI: 10.1126/scisignal.2001127]

Akifumi Morinaka¹, Mayumi Yamada^2,3, Rurika Itofusa⁴, Yosuke Funato¹, Yuta Yoshimura¹, Fumio Nakamura⁵, Takeshi Yoshimura^6*, Kozo Kaibuchi⁶, Yoshio Goshima⁵, Mikio Hoshino², Hiroyuki Kamiguchi⁴, and Hiroaki Miki^1†

¹ Laboratory of Intracellular Signaling, Institute for Protein Research, Osaka University, 3-2 Yamadaoka, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
² Department of Biochemistry and Cellular Biology, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo 187-8502, Japan.
³ Department of Pathology and Tumor Biology, Kyoto University Graduate School of Medicine, Sakyo-ku, Kyoto 606-8501, Japan.
⁴ Laboratory for Neuronal Growth Mechanisms, RIKEN Brain Science Institute, 2-1 Hirosawa, Wako, Saitama 351-0198, Japan.
⁵ Department of Molecular Pharmacology and Neurobiology, Graduate School of Medicine, Yokohama City University, Yokohama, Kanagawa 236-0004, Japan.
⁶ Department of Cell Pharmacology, Graduate School of Medicine, Nagoya University, 65 Tsurumai, Showa, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.

* Present address: Division of Neurobiology and Bioinformatics, National Institute for Physiological Sciences, Institutes of Natural Sciences, 5-1 Higashiyama, Myodaiji, Okazaki, Aichi 444-8787, Japan.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: hmiki@protein.osaka-u.ac.jp

要約：セマフォリン3A（Sema3A）は、反発性軸索ガイド分子であり、CRMP2（collapsin response mediator protein 2、コラプシン反応媒介タンパク質2）のリン酸化によって成長円錐の虚脱を誘導する役割を果たす。本稿では、CRMP2のリン酸化と成長円錐の虚脱の制御におけるCRMP2酸化とチオレドキシン（thioredoxin：TRX）の役割を示す。Sema3A刺激はMICAL（molecule interacting with CasL、CasLと相互作用する分子）を通じて過酸化水素（H₂O₂）を産生し、CRMP2を酸化させ、これによってCRMP2はシステイン504を介してジスルフィド結合によるホモ二量体を形成できるようになった。次に、酸化型CRMP2はTRXと一過性のジスルフィド結合複合体を形成し、これが、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3によるCRMP2リン酸化を刺激し、成長円錐の虚脱を引き起こした。われわれはさらに、限定した種類の精製タンパク質を用いてCRMP2の酸化依存性リン酸化をin vitroで再構成した。今回の結果は、Sema3Aに誘導される成長円錐の虚脱におけるH₂O₂とCRMP2酸化の重要性を明示するだけでなく、これまであまり評価されてこなかった、CRMP2酸化をリン酸化に結び付ける際のTRXの役割についても示唆している。

A. Morinaka, M. Yamada, R. Itofusa, Y. Funato, Y. Yoshimura, F. Nakamura, T. Yoshimura, K. Kaibuchi, Y. Goshima, M. Hoshino, H. Kamiguchi, H. Miki, Thioredoxin Mediates Oxidation-Dependent Phosphorylation of CRMP2 and Growth Cone Collapse. Sci. Signal. 4, ra26 (2011).