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腫瘍プロモーターとしてのPTEN

PTEN as a tumor promoter

Editor's Choice

Sci. Signal. 12 Apr 2016:
Vol. 9, Issue 423, pp. ec84
DOI: 10.1126/scisignal.aaf8449

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

S. Shojaee, L. N. Chan, M. Buchner, V. Cazzaniga, K. N. Cosgun, H. Geng, Y. H. Qiu, M. Dühren-von Minden, T. Ernst, A. Hochhaus, G. Cazzaniga, A. Melnick, S. M. Kornblau, T. G. Graeber, H. Wu, H. Jumaa, M. Müschen, PTEN opposes negative selection and enables oncogenic transformation of pre-B cells. Nat. Med. 22, 379-387 (2016). [PubMed]

J. Fortin, C. Bassi, T. W. Mak, PTEN enables the development of pre-B acute lymphoblastic leukemia. Nat. Med. 22, 339-340 (2016). [PubMed]

要約 PTENは、通常は細胞生存を促進するPI3K-Akt経路の活性を制限するため、腫瘍抑制因子であると一般的に考えられている。しかし、急性リンパ芽球性白血病(ALL)によくみられるがん遺伝子BCR-ABL1またはNRASG12Dにより形質転換されたプレB細胞において、Shojaeeらは、Ptenの欠失が細胞死を引き起こし、同様にPtenを欠失した形質転換プレB細胞を移植したマウスは、白血病を発症しないことを見出した。形質転換プレB細胞におけるPten欠失は、チロシンキナーゼSykを介してプレB細胞受容体の下流で活性化されるAktのリン酸化を増加させた。AktまたはSykを薬理学的に阻害すると、Pten欠失に起因する細胞死が減少した。また、プレBCRが自己抗原と結合することで負の選択を介して排除される、自己反応性B細胞の細胞死も阻害された。Pten欠失は、腫瘍抑制因子p53の存在量と、BCR-ABL1により形質転換された慢性骨髄性白血病(CML)細胞の生存には影響を及ぼさなかった。対照的に、BCR-ABL1により形質転換されたプレB ALL細胞におけるPten欠失は、p53のリン酸化と蓄積を引き起こし、これらの作用はAkt活性を必要とした。骨髄系転写因子C/EBP-αの過剰発現によって、B細胞系列の細胞は骨髄細胞系列に変換されるが、Pten欠失は、骨髄細胞に再プログラム化された細胞よりも、プレB ALL細胞において、解糖を大きく増加させることが、グルコース消費および乳酸産生の増加、ATPの枯渇によって示された。ヒトがんの遺伝的データベースの解析により、プレB ALL患者検体では、PTEN欠失または点突然変異は検出されず、他の種類のリンパ腫および白血病の患者検体と比べて、PTEN存在量が増加していることが示された。PTENノックダウンによって、異なる4人の患者由来プレB ALL細胞株において細胞生存率が低下し、PTENを薬理学的に阻害すると、AKTシグナル伝達、p53のリン酸化および蓄積、ヒトプレB ALL細胞における解糖代謝が増加した。したがって、PTENは、プレB ALLに対する治療の標的候補となる可能性がある(Fortinらも参照)。

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2016年4月12日号

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腫瘍プロモーターとしてのPTEN

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