併用療法は戦略のゲームだ

Sci. Signal. 08 Jan 2019:
Vol. 12, Issue 563, eaaw5563
DOI: 10.1126/scisignal.aaw5563

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

F. Zhao, K. Evans, C. Xiao, N. DeVito, B. Theivanthiran, A. Holtzhausen, P. J. Siska, G. C. Blobe, B. A. Hanks, Stromal fibroblasts mediate anti-PD-1 resistance via MMP-9 and dictate TGFβ inhibitor sequencing in melanoma. Cancer Immunol. Res. 6, 1459-1471 (2018).
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E. Puré, Seeking synergy of checkpoint blockade through TGFβ inhibition. Cancer Immunol. Res.6, 1444 (2018).
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併用療法の場合、「何を」を知ることと全く同様に、「どのように」と「いつ」を知ることも重要である。

要約

免疫療法はがん患者、特にメラノーマ患者に関する治療戦略と生存見通しの両方を変えつつある。しかしその効果は一部の患者に限られ、既存の、または獲得性の薬剤耐性によって低下する。これらの耐性経路を同時に阻害することで、耐性をある程度克服することができる。しかしZhaoらは、併用療法に関して言えば「いつ」を知ることは「何を」を知ることと全く同様に重要であることを見出した（Puréらの論説参照）。各種腫瘍において、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）によるシグナル伝達は、免疫寛容な微小環境を促進し、抗プログラム細胞死1（PD-1）を含む免疫療法薬の1クラスでありT細胞上の「オフスイッチ」を遮断するチェックポイント阻害剤に対する耐性を促進する。TGF-βシグナル伝達の遮断は、チェックポイント阻害剤の効果を増強すると予想された。しかし、TGF-β経路の阻害剤は、腫瘍増殖に対する抗PD-1の不十分な効果を改善できなかった。このような失敗は、腫瘍間質におけるTGF-β阻害の作用によるものであった。すなわち、TGF-βの阻害は腫瘍関連線維芽細胞の増殖を亢進し、これが腫瘍微小環境中のメタロプロテアーゼMMP-9の量を増加させた。MMP-9の増加によって切断が増え、したがって腫瘍細胞の表面上に存在するPD-L1（PD-1リガンド）量が減少して、抗PD-1の効果が減弱したのである。ただし、治療患者またはマウスモデルから採取したメラノーマ試料の解析から、抗PD-1はTGF-βシグナル伝達の活性化と関連する遺伝子の発現を亢進することが明らかにされた。マウスモデルにおいて抗PD-1治療を継続している間にTGF-β阻害薬の追加を遅らせると、腫瘍退縮が誘導され、抗腫瘍免疫反応のプロファイルが改善した。これらの所見は、当初の予想に反し、患者における抗PD-1／TGF-β阻害薬の併用療法の全般的な効果は、同時投与よりも逐次投与のアプローチによって改善する可能性があることを示している。またこれらの知見は、がん治療研究には腫瘍微小環境を組み入れる必要があることも明示している。