マンガンはミクログリア細胞においてNLRP3インフラマソームシグナル伝達を活性化し、エクソソームによるASC放出を増やす

Sci. Signal. 08 Jan 2019:
Vol. 12, Issue 563, eaat9900
DOI: 10.1126/scisignal.aat9900

Souvarish Sarkar^1,*, Dharmin Rokad¹, Emir Malovic¹, Jie Luo¹, Dilshan S. Harischandra¹, Huajun Jin¹, Vellareddy Anantharam¹, Xuemei Huang², Mechelle Lewis², Arthi Kanthasamy¹, and Anumantha G. Kanthasamy^1,†

¹ Department of Biomedical Sciences, Parkinson Disorders Research Laboratory, Iowa Center for Advanced Neurotoxicology, Iowa State University, 2062 Veterinary Medicine Building, Ames, IA 50011, USA.
² Penn State Health Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, PA 17033, USA.

† Corresponding author. Email: akanthas@iastate.edu

* Present address: Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

要約

慢性の持続的な炎症は、神経変性疾患などの多くの病的状態の基礎となる。二価マンガン（Mn²⁺）曝露は、炎症を増加させることによって神経毒性を促進する可能性がある。本研究では、Mn²⁺ が多タンパク質NLRP3インフラマソーム複合体を活性化し、神経炎症を促進するかどうかを検討した。活性化されたマウスミクログリア細胞をMn²⁺に曝露すると、NLRP3存在量、カスパーゼ-1切断、炎症性サイトカインインターロイキン-1β（IL-1β）の成熟が大幅に増加した。マウスをMn²⁺に曝露した場合も、脳ミクログリア細胞に同様の影響が認められた。さらに、Mn²⁺はミクログリア細胞において、ミトコンドリアのATP産生、基礎呼吸速度、予備能を低下させた。これらのデータから、Mn誘発性のミトコンドリア異常が、インフラマソームシグナルの増幅を引き起こしたことが示唆される。Mnが、エクソソームにおいてインフラマソームアダプタータンパク質ASCの細胞間伝播を誘導することが見出された。さらに、Mn処理マウスのエクソソームに曝露された、プライミングされたミクログリア細胞は、対照処理マウスのエクソソームに曝露された細胞よりも多くのIL-1βを放出した。マンガンを含有する煙霧に曝露された溶接工の血漿エクソソームには、対応する対照群の血漿エクソソームと比べて、多くのASCが含まれることも観察された。これらの結果を総合すると、二価金属マンガンは、NLRP3インフラマソームシグナル伝達とエクソソームによるASC放出の重要な増幅因子として作用することが示唆される。

Citation: S. Sarkar, D. Rokad, E. Malovic, J. Luo, D. S. Harischandra, H.Jin, V. Anantharam, X.Huang, M. Lewis, A. Kanthasamy, A. G. Kanthasamy, Manganese activates NLRP3 inflammasome signaling and propagates exosomal release of ASC in microglial cells. Sci. Signal. 12, eaat9900 (2019).