コレステロールとアルツハイマー病

Sci. Signal. 02 Apr 2019:
Vol. 12, Issue 575, eaax4932
DOI: 10.1126/scisignal.aax4932

Annalisa M. VanHook

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

R. van der Kant, V. F. Langness, C. M. Herrera, D. A. Williams, L. K. Fong, Y. Leestemaker, E. Steenvoorden, K. D.Rynearson, J. F. Brouwers, J. B. Helms, H. Ovaa, M. Giera, S. L. Wagner, A. G. Bang, L. S. B. Goldstein,Cholesterol metabolism is a druggable axis that independently regulates tau and amyloid-β in iPSC-derived Alzheimer's disease neurons. Cell Stem Cell 24, 363-375.e9 (2019).
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J. W. Blanchard, L.-H. Tsai Unraveling the paradox of statins with human neurons: New leads in Alzheimer's disease. Cell Stem Cell 24, 347-349 (2019).
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iPSC由来ニューロン中のコレステロール蓄積を阻害することで、β-アミロイドとタウの両方の蓄積が阻止される

要約

アルツハイマー病（AD）は、脳内のβ-アミロイド（Aβ）プラークの形成と、ニューロン内タウの細胞内凝集を特徴とする。Aβプラークの抑制または除去するための治療はこれまでの臨床試験において成功をみておらず、Aβとタウの両方の凝集をAD治療の標的とする必要があるだろうと示唆されている。Van der Kantらは、切断されてAβを生成するアミロイド前駆体タンパク質をコードするAPPが重複している家族性AD（FAD）患者由来の人工多能性幹細胞（iPSC）において、コレステロールとイソプレノイドの両方の阻害薬であるスタチンが、タウの蓄積を抑制することを見出した。イソプレノイドの生合成の阻害はタウの蓄積を抑制しなかったが、コレステロールの生合成または蓄積を阻害するための種々の薬理学的アプローチはこれを抑制した。遊離コレステロールを除去するより、コレステロールが細胞内に貯蔵されている形状であるコレステロールエステルを除去した方が、タウの蓄積が抑制された。スタチンは、APP重複を認めるiPSC由来ニューロンで、培地中のAβ蓄積を抑制した。APPのコレステロール結合ドメインの変異は、スタチンのAβ分泌抑制を阻止したが、タウの抑制は阻止しなかった。このことは、スタチンがタウの蓄積を抑制する能力は、APPまたはAβに依存していないことを示唆していた。CYP46A1はコレステロールを25-ヒドロキシコレステロールに変換するニューロン特異的なチトクロムP450酵素である。25-ヒドロキシコレステロールは分泌されることがあり、血液脳関門を通過し、肝臓内で分解される。FDAに承認されているCYP6A1の薬理学的阻害剤であるエファビレンツは、25-ヒドロキシコレステロールの分泌を刺激し、APP重複ニューロンとAPP欠損ニューロンの両方でタウの蓄積を抑制した。またスタチンに比べ、iPSC由来アストロサイトに対する毒性が低かった。以上の所見は、ADの発症と進行に対するスタチンの効果に関して矛盾している報告を説明すると考えられ（BlanchardとTsaiのcommentary参照）、AD介入の候補としてCYP46A1の標的化をさらに検討すべきことを示唆している。