プレシジョン免疫療法の精度を高める

Sci. Signal. 19 Jan 2021:
Vol. 14, Issue 666, eabg5661
DOI: 10.1126/scisignal.abg5661

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: lferrare@aaas.org

M. Gerlinger, Immunotherapy sensitivity of mismatch repair-deficient cancer: Mutation load is not enough. Cancer Cell 39, 16-18 (2021).
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すべてではないが一部のMMR欠損腫瘍が免疫療法に感受性を示すことの理由が、2つの研究から明らかに

要約

通常、高い変異荷重を示す腫瘍には免疫療法が有効であると予測される。しかし2つの研究から、この特徴のみでは、腫瘍が免疫療法に感受性を示すために不十分であることが明らかとなった。具体的には、一部のミスマッチ修復（MMR）欠損がんは免疫療法に感受性を示さない。LuらとGuanらは、ミスマッチ修復タンパク質MLH1の欠損が、cGAS-STINGを介する細胞質DNA感知経路を活性化し、それに伴い、T細胞をプライミングするインターフェロン-βの分泌を活性化することを見出した。より具体的には、MLH1のエキソヌクレアーゼ調節性サブユニットの欠損（MMR欠損腫瘍の約半数でみられる）が、異常に大量なDNAの切除を引き起こし、核内DNAを細胞質に送り込み、cGAS-STINGシグナル伝達を誘発していた。cGAS-STING経路の構成要素の発現低下は、腫瘍へのT細胞浸潤の低下と相関し、その結果、チェックポイント阻害剤治療に対する抵抗性をもたらしていた。これらの研究から、MMR欠損腫瘍の免疫療法に対する感受性の根底にある機構について、われわれの理解が精緻化され、さらに患者における有効性を予測するためのバイオマーカーが同定された（Gerlingerのcommentary参照）。