神経ペプチドが呼吸困難を促進

SCIENCE SIGNALING
26 Apr 2022 Vol 15, Issue 731
DOI: 10.1126/scisignal.abq6327

ANNALISA M. VANHOOK

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: avanhook@aaas.org

J. Xu, L. Xu, P. Sui, J. Chen, E. A. Moya, P. Hume, W. J. Janssen, J. M. Duran, P. Thistlethwaite, A. Carlin, P. Gulleman, B. Banaschewski, M. K. Goldy, J. X.-J. Yuan, A. Malhotra, G. Pryhuber, L. Crotty-Alexander, G. Deutsch, L. R. Young, X. Sun, Excess neuropeptides in lung signal through endothelial cells to impair gas exchange. Dev. Cell 57, 839-853.e6 (2022).
CROSSREF　　PUBMED　　GOOGLE SCHOLAR

B. Thébaud, The elusive pulmonary neuroendocrine cell: How rare diseases may help solving common diseases. Dev. Cell 57, 837-838 (2022).
CROSSREF　　PUBMED　　GOOGLE SCHOLAR

神経ペプチド作動性シグナル伝達の増加は稀な小児疾患における肺機能障害の基となりARDSの一因となる可能性がある。

乳児期の神経内分泌細胞過形成（NEHI）は、低酸素血症、呼吸促迫、発達遅滞、および肺神経内分泌細胞（PNEC; Thébaudも参照）の数の増加を特徴とする稀な小児間質性肺疾患である。NEHIに関連する唯一の既知の突然変異は、転写因子Nkx2-1をコードする遺伝子の点突然変異である。Xuらは、疾患関連突然変異のホモ接合性のマウスが、NEHIの重要な臨床的特徴と肺への体液の蓄積を示すことを発見した。PNEC数の増加は、Nkx2-1機能の低下によるものであり、PNECの運命を特定する遺伝子プログラムの調節不全を引き起こした。PNECの増加と一致して、変異マウスでは肺の神経ペプチドCGRPの量も増加し、野生型マウスへのCGRPの鼻腔内投与は肺水腫を誘発するのに十分であった。PNEC分化を遺伝学的に遮断するか、肺内皮細胞のCGRP受容体をノックアウトすると、肺液のバランスと酸素化が正常化された。CGRPまたはもう一つの神経ペプチドであるサブスタンスPをノックアウトすると、体液の不均衡が部分的に救済されたことから、PNECによって放出される複数の神経ペプチドがこの病気に寄与する可能性が示唆された。メカニズムとしては、肺内皮細胞のCGRP受容体の下流でシグナル伝達が増加すると、密着結合成分であるクローディン5が減少し、最終的に血管透過性の増加と浮腫を引き起こす。変異マウスをCGRP受容体拮抗薬で治療すると、肺水腫、低酸素血症、および発達遅滞が救済された。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は重度の低酸素血症と肺水腫を伴うため、著者らはCOVID-19および非COVID-19 ARDS患者の死後試料でCGRPとクローディン5を調べた。ARDS試料は、対照試料と比較してCGRP⁺ PNEC数の増加とクローディン5の減少を示し、PNECによるCGRP産生の増加がARDSの肺水腫に寄与する可能性を示唆した。