代謝ストレスを止める

SCIENCE SIGNALING
26 Jul 2022 Vol 15, Issue 744
DOI: 10.1126/scisignal.ade05

AMY E. BAEK

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: abaek@aaas.org

Q. Ma, Y. Xiao, W. Xu, M. Wang, S. Li, Z. Yang, M. Xu, T. Zhang, Z. N. Zhang, R. Hu, Q. Su, F. Yuan, T. Xiao, X. Wang, Q. He, J. Zhao, Z. J. Chen, Z. Sheng, M. Chai, H. Wang, W. Shi, Q. Deng, X. Cheng, W. Li, ZnT8 loss-of-function accelerates functional maturation of hESC-derived β cells and resists metabolic stress in diabetes. Nat. Commun. 13, 4142 (2022).

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亜鉛輸送体の阻害によって、β細胞の成熟と生存が改善する。

SLC30A8によってコードされる亜鉛輸送体ZnT8は、主に膵β細胞に発現し、インスリン顆粒への亜鉛流入を調節する。ZnT8の欠損はインスリン分泌に影響を及ぼし、ヒト集団におけるZnT8の機能喪失型変異は、2型糖尿病に対して保護的に作用する。幹細胞由来β（SC-β）細胞は有望な治療戦略であるが、糖尿病に伴う脂肪毒性や糖毒性の影響を受けやすい。Maらは、ZnT8の機能喪失によってSC-β細胞が保護され、それらの細胞の機能性が改善しうるかどうかを検討した。SLC30A8のCRISPR/Cas9に基づくノックアウトを作製し、未熟および成熟β細胞の単一細胞RNA-seqを行った。対応するWT細胞と比較して、ノックアウト（KO）未熟SC-β細胞ではβ細胞機能に関連する遺伝子が濃縮され、KO 成熟SC-β細胞ではβ細胞成熟に関連する遺伝子が濃縮されていた。KO SC-β細胞ではさらに、グルコース刺激に反応したインスリン分泌が顕著に改善し、プロインスリンからインスリンへの変換の効率が向上した。KO SC-β細胞を移植した免疫不全マウスでは、WT SC-β細胞を移植したマウスと比較して、グルコースに反応したインスリン分泌が改善し、プロインスリンからインスリンへの変換効率が高かった。亜鉛はβ細胞からインスリンとともに分泌され、遊離亜鉛はインスリン分泌を阻害する。WT SC-β細胞では、インスリン分泌顆粒における亜鉛分布の典型的パターンが認められたが、KO SC-β細胞ではそのようなパターンは認められなかった。細胞を亜鉛で処理し、グルコースによって刺激すると、WT細胞とKO細胞の両方でインスリン分泌が低下したが、KO細胞では、亜鉛分泌の相対的な低下に応じて、インスリン分泌の阻害の程度が小さかった。WT SC-β細胞ではSLC30A8の異所性過剰発現によってインスリン産生が低下した。KO SC-β細胞は、WT SC-β細胞と比較して、遊離脂肪酸およびグルコース誘導性の細胞死に抵抗性を示し、遊離脂肪酸に反応したERストレス関連マーカーの量が減少していた。KO SC-β細胞ではWT細胞と比較して、脂肪毒性誘発ERストレスによって引き起こされる細胞質へのカルシウム放出が減弱し、結果としてミトコンドリア脱分極が少なかった。最後に、KO SC-β細胞を移植した糖尿病マウスでは、WT SC-β細胞を移植したマウスと比較して、血清インスリン値が高く、耐糖能が優れていた。これらのデータは、ZnT8と亜鉛調節を標的として、インスリン依存性糖尿病の治療のための機能的により強固なSC-β細胞を作り出せる可能性を示している。