新たなつながり：SLiMの選択性と破壊

SCIENCE SIGNALING
10 Jan 2023 Vol 16, Issue 767
DOI: 10.1126/scisignal.adg5283

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: wwong@aaas.org

G. Shi, C. Song, J. Torres Robles, L. Salichos, H. J. Lou, T. T. Lam, M. Gerstein, B. E. Turk, Proteome-wide screening for mitogen-activated protein kinase docking motifs and interactors. Sci. Signal. 16, eabm5518 (2023).

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F. Sorgeloos, M. Peeters, Y. Hayashi, F. Borghese, N. Capelli, M. Drappier, T. Cesaro, D. Colau, V. Stroobant, D. Vertommen, G. de Bodt, S. Messe, I. Forné, F. Mueller-Planitz, J.-F. Collet, T. Michiels, A case of convergent evolution: Several viral and bacterial pathogens hijack RSK kinases through a common linear motif. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 119, e2114647119 (2022).

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MAPK基質の短い直線的相互作用モチーフ（Short linear interacting motifs：SLiM）が、ドッキングを可能にし、病原体の標的となる。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ファミリーのメンバーは、細胞外ストレス（p38、JNKの場合）または増殖誘導シグナル（ERKの場合）に反応して、標的タンパク質のセリンおよびスレオニン残基をリン酸化する。ERKは、一部において、セリン/スレオニンキナーゼであるRSKをリン酸化して活性化することによって、増殖を刺激する。2報の論文により、disorder領域に典型的に認められるアミノ酸3〜12個の配列である短い直線的モチーフ（SLiM）が、これらのキナーゼとその基質が関わるタンパク質-タンパク質相互作用に重要であることが明らかにされている。MAPKは酵母から哺乳類まで進化的に保存されていることから、Shiらは、酵母増殖アッセイを開発し、哺乳類基質においてp38またはJNKへの選択的ドッキングを確実にするSLiM内のアミノ酸と位置を明らかにすることができた。著者らは、このアッセイを用いてp38またはJNKへのドッキングを仲介する、それまで知られていなかったSLiMをヒトプロテオームでスクリーニングし、その後in vitroおよび細胞で検証されたいくつかのJNK標的を明らかした。もう一報の論文では、Sorgeloosらが、異なるウイルスや細菌が産生するタンパク質に共通の配列であるDDVFを有するSLiMが、RSKアイソフォームに存在する、進化的に保存されたKAKLGM配列に結合することを見出した。この相互作用が、RSKを脱リン酸化から保護し、キナーゼを活性コンホメーションで安定化することによって、おそらくRSK基質のリン酸化を持続させ、病原体に利すると考えられる。Sorgeloosらは、宿主タンパク質をハイジャックする病原性因子におけるSLiMの収斂進化のさらなる例が存在するであろうと述べており、それらは、Shiらが開発した酵母増殖アッセイによって発見され、特性が明らかにされる可能性がある。