脆弱なアストロサイトからのシグナルの喪失

SCIENCE SIGNALING
13 Jun 2023 Vol 16, Issue 789
[DOI: 10.1126/scisignal.adj1234]

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: lferrare@aaas.org

S. Das Sharma, B. K. Reddy, R. Pal, T. E. Ritakari, J. D. Cooper, B. T. Selvaraj, P. C. Kind, S. Chandran, D. J. A. Wyllie, S. Chattarji, Astrocytes mediate cell non-autonomous correction of aberrant firing in human FXS neurons. Cell Rep. 42, 112344 (2023).

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アストロサイトから分泌される因子の欠損が脆弱X症候群におけるニューロン病理の背景にある可能性がある

脆弱X症候群（FXS）は、FMR1発現の欠損が原因で認知症状と行動症状を複合的に発症する。ニューロンでFMR1が欠損することによる影響についての洞察は、患者のための実質的な臨床利益にはまだ繋がっていない。Das Sharmaらは、アストロサイトのFMR1欠損が分泌タンパク質の欠損を引き起こし、このタンパク質の分泌を回復させるとFXS関連のニューロン表現型が修正されることを明らかにした。著者らは、FXS患者と対照ドナーから採取した幹細胞から作製したヒト皮質ニューロンとアストロサイトを用いて、FXS由来（FMR1欠損）ニューロンが高頻度の自発性の短いバーストと持続性Na⁺（I_NaP）流の減少を特徴とする異常な発火パターンを呈することを示した。一方で、FXSニューロンを対照アストロサイトまたはFMR1を遺伝学的に回復させたFXSアストロサイトと共培養すると、そのFXSニューロンの発火パターンとI_NaP流は対照ニューロンと類似した。同様に、対照ニューロンをFXSアストロサイトと共培養すると、対照ニューロンの発火パターンとI_NaP流はFXSニューロンと類似した。ベラトリジンを用いて電位開口型Na⁺チャネルを開くことによってI_NaP流を回復させると、正常な発火パターンが回復した。さらに調べると、これらの作用を媒介するにはアストロサイトが物理的に存在する必要はなく、むしろ、こうした作用はアストロサイトが分泌しているもの——もしくは、FXSアストロサイトの場合は、分泌していないもの——に由来することがわかった。アストロサイト特異的なCa²⁺結合タンパク質S100βを添加すると、FXSアストロサイトと共培養、またはFXSアストロサイト由来の条件培地で培養されたFXSニューロンおよび対照ニューロンの両方で、正常なI_NaP流と発火パターンが回復した。対照的に、S100βに対する遮断抗体を添加すると、対照アストロサイトと共培養された対照ニューロンで異常な発火が誘発された。FXSアストロサイトのセクレトームの不在と合致して、FXSアストロサイトと共培養したFXSニューロンでは、S100βを遮断しても何の影響も認められなかった。基礎となる機構についてはさらなる研究が必要だが、これらの知見はFXSにおけるアストロサイトの役割と治療法の開発に役立つ標的候補の両方について、さらにエビデンスを追加するものである。