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治癒制限
Healing limited
SCIENCE SIGNALING
3 Dec 2024 Vol 17, Issue 865
[DOI: 10.1126/scisignal.adu8280]
Amy E. Baek
Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.
Corresponding author. Email: abaek@aaas.org
S. Das, S. M. Parigi, X. Luo, J. Fransson, B. C. Kern, A. Okhovat, O. E. Diaz, C. Sorini, P. Czarnewski, A. T. Webb, R. A. Morales, S. Lebon, G. Monasterio, F. Castillo, K. P. Tripathi, N. He, P. Pelczar, N. Schaltenberg, M. De la Fuente, F. López-Köstner, S. Nylén, H. L. Larsen, R. Kuiper, P. Antonson, M. A. Hermoso, S. Huber, M. Biton, S. Scharaw, J. Å. Gustafsson, P. Katajisto, E. J. Villablanca, Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis. Nature, 10.1038/s41586-024-08247-6 (2024).
肝臓X受容体の活性化は腫瘍形成より組織再生を促進する。
腸管バリアは再生組織修復によって維持されているが、腫瘍形成に関連する過剰な再生が起こらないようにこの修復は制限されねばならない。このバランスの基にある機構を調べるため、Dasらはマウスの小腸と結腸の損傷組織のトランスクリプトームプロファイルを比較した。彼らは、コレステロール恒常性の中心的な調節因子である核内受容体、肝臓X受容体(LXR)が、損傷に応答してより豊富に発現される遺伝子の上流にあることを発見した。LXR活性化に応答して、マウスの小腸で上皮成長因子(EGF)リガンドの発現が増加し、マウスの腸陰窩から増殖したオルガノイドの再生成長が促進された。組織損傷後にLXRを活性化する内因性リガンドの探索により、再生期に特にシトクロムP450モノオキシゲナーゼファミリーのメンバーとCyp27a1が同定された。マウスでは、Cyp27a1はLXR依存性腸再生を促進するのに必要であった。大腸がんのモデルであるApcMin/+マウスは、上皮細胞に特異的に恒常活性型のLXRαを発現するように設計されており、対照マウスと比較して腫瘍負荷が軽減された。本研究により、LXRは腫瘍のない環境を維持しながら組織修復を促進する受容体であることが確認された。