パーキンソン病と関連しているオーファン受容体GPR6の高い基礎活性および逆作動に関する構造的洞察

SCIENCE SIGNALING
3 Dec 2024 Vol 17, Issue 865
[DOI: 10.1126/scisignal.ado8741]

Mahta Barekatain^{1, 2, †}, Linda C. Johansson^{1, †, ‡}, Jordy H. Lam^{1, 3, †}, Hao Chang⁴, Anastasiia V. Sadybekov^{1, 3}, Gye Won Han¹, Joseph Russo⁵, Joshua Bliesath⁵, Nicola L. Brice⁶, Mark B. L. Carlton⁶, Kumar S. Saikatendu⁵, Hukai Sun⁵, Sean T. Murphy⁵, Holger Monenschein⁵, Hans H. Schiffer⁵, Petr Popov^{1, §}, Corinne A. Lutomski⁷, Carol V. Robinson⁷, Zhi-Jie Liu⁴, Tian Hua^{4, *}, Vsevolod Katritch^{1, 2, 3, *}, Vadim Cherezov^{1, 2, *}

1. ¹ Bridge Institute, USC Michelson Center for Convergent Biosciences, University of Southern California, Los Angeles, CA 90089, USA.
2. ² Department of Chemistry, University of Southern California, Los Angeles, CA 90089, USA.
3. ³ Department of Quantitative and Computational Biology, University of Southern California, Los Angeles, CA 90089, USA.
4. ⁴ iHuman Institute, ShanghaiTech University, Shanghai 201210, China.
5. ⁵ Takeda Development Center Americas Inc., San Diego, CA 92121, USA.
6. ⁶ Cerevance, Cambridge CB4 0PZ, UK. 7Chemistry Department, Kavli Institute for Nanoscience Discovery, University of Oxford, Oxford OX1 3QU, UK.
7. ^* Corresponding author. Email: cherezov@usc.edu (V.C.); katritch@usc.edu (V.K.); huatian@shanghaitech.edu.cn (T.H.)
8. ^† These authors contributed equally to this work.
9. ^‡ Present address: Department of Medical Biochemistry and Cell Biology, Institute of Biomedicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, SE-40530 Gothenburg, Sweden.
10. ^§ Present address: Tetra-d, Rheinweg 9, Schaffhausen 8200, Switzerland.

Editor's summary

パーキンソン病の進行によって引き起こされる固縮および無動の原因は、黒質内のドーパミン作動性ニューロンの喪失にある。ドーパミン補充療法では一時的緩和が得られるのみであり、重症の副作用が生じるおそれもある。Barekatainらは、運動を止めるドーパミン作動性ニューロンの活性に重要な、Gタンパク質共役受容体「GPR6」の構造解析を実施した。現在臨床試験段階にあるGPR6の逆作動薬は、パーキンソン病に関連する運動障害を改善する。著者らが示したデータは、GPR6がもつ高い基礎活性の構造的基礎を提示し、さらに、パーキンソン病患者に対するドーパミン以外の治療を実現するため、GPR6を標的とするその他の逆作動薬を設計できるであろう方法を示している。—Wei Wong

要約

GPR6は、パーキンソン病では異常な活動亢進が生じる線条体淡蒼球経路のD2型ドーパミン受容体を発現する中型有棘ニューロンに認められる、高い恒常的活性を有するオーファンGタンパク質共役受容体である。本稿でわれわれは、リガンドを添加しない状態（疑似アポ状態）、およびCVN424を含む2つの逆作動薬との複合体化した状態の、GPR6の結晶構造を解明した。このCVN424は、臨床試験においてパーキンソン病患者の運動症状を改善した。さらにわれわれは、GPR6とその同族であるG_sヘテロ三量体とのシグナル伝達複合体について、クライオ電子顕微鏡構造解析を行った。その結果、疑似アポ構造では、脂質様内因性リガンドに対応するGPR6のオルソステリックポケットに強い電子密度が確認された。部位特異的変異導入法、ネイティブ質量分析法およびコンピュータモデリングを組み合わせた結果、GPR6の高い恒常的活性および逆作動について考えられる機構が示唆され、さらに、受容体に結合する一連の脂質およびイオンが同定された。この研究で得られた構造および結果から、GPR6のシグナル伝達を調節する薬物の合理的なデザインを導くことができるかもしれない。