ChREBPに媒介されるThem1の発現上昇が慢性ストレスに応答して熱産生を解糖系および脂質生合成と協調させる

SCIENCE SIGNALING
3 Dec 2024 Vol 17, Issue 865
[DOI: 10.1126/scisignal.adk7971]

Xu Xu^{1, 2}, Arturo Mendoza³, Christopher S. Krumm¹, Shi Su⁴, Mariana Acuña^{1, 4}, Curtis J. Bare¹, Corey D. Holman¹, Marissa Cortopassi¹, Hayley T. Nicholls¹, Vincent Dartigue^{1 ,4}, Anthony N. Hollenberg³, Ann-Hwee Lee^{5, †}, Susan J. Hagen², David E. Cohen^{1, 4, *}

1. ¹ Division of Gastroenterology and Hepatology, Joan & Sanford I. Weill Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
2. ² Division of Surgical Sciences, Department of Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3. ³ Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Joan & Sanford I. Weill Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
4. ⁴ Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
5. ⁵ Department of Pathology & Laboratory Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
6. ^* Corresponding author. Email: dcohen@bwh.harvard.edu
7. ^† Present address: Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY 10591, USA.

Editor's summary

褐色脂肪組織とベージュ脂肪組織は、急性寒冷曝露や栄養ストレスによって活性化されると、（熱産生と呼ばれる過程で）脂肪酸を酸化することによってエネルギーを消費して熱を産生する。Xuらは、マウスおよび培養細胞を用いて、熱産生から脂肪酸を転用する酵素であるThem1の制御について調べた。慢性寒冷曝露時または栄養過剰時に、Them1は転写因子ChREBPによって誘導され、それによって熱産生が抑制された。さらに、Them1は核内に蓄積して、エネルギー基質産生を促進する遺伝子の発現を抑制した。発熱性脂肪細胞のThem1が欠損しているマウスでは、熱産生が抑制されず、高脂肪食を与えられたときの体重増加量が少なかった。これらの結果は、慢性ストレス下でThem1によって熱産生を確実に抑制する転写機構を同定するものであり、栄養過剰に不適応になるこの機構は、肥満治療の標的になりうる。—Wei Wong

要約

発熱性の褐色脂肪組織（BAT）と誘導性のベージュ脂肪組織（BeAT）の活性化は、寒冷環境温度や栄養ストレスなどの環境刺激や代謝刺激によって引き起こされる。BATに豊富に含まれる長鎖脂肪アシルCoAチオエステラーゼであるチオエステラーゼスーパーファミリーメンバー1（Them1）は、急性の寒冷に誘発される熱産生を抑制する。本稿でわれわれは、Them1の発現が、慢性寒冷曝露または栄養過剰による統合的ストレス応答（ISR）の活性化に応答して、炭水化物応答配列結合タンパク質（ChREBP）によってBATおよびBeATで誘導されたことを示す。いずれの状況下でも、Them1はエネルギー消費を抑制した。結果的に、BATおよびBeATのThem1が欠損しているマウスは、高脂肪食の摂食によって誘導される肥満および耐糖能障害に抵抗性を示した。Them1は、慢性寒冷曝露時またはISR活性化時に核内に蓄積し、ChREBPと相互作用し、解糖系と新規脂質生合成を媒介する酵素をコードする遺伝子など、標的遺伝子の発現を減少させた。これらの知見は、慢性的な寒冷または栄養に誘導されるストレスに応答して、ChREBPによるThem1の誘導によって熱産生が制限される一方で、特徴的な細胞質活動と核活動を介してグルコース利用と脂質生合成が協調的に減少されることを示している。Them1を標的とした阻害は、肥満関連代謝疾患を管理するうえで、エネルギー消費を促進するBATおよびBeATの活性を高めるための治療的アプローチとなる可能性がある。