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STINGのシステイン修飾
STING’s cysteine modifications
SCIENCE SIGNALING
14 Oct 2025 Vol 18, Issue 908
DOI: 10.1126/scisignal.aec8984
John F. Foley
Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.
Corresponding author. Email: jfoley@aaas.org
R. Chan, X. Cao, S. L. Ergun, E. Njomen, S. R. Lynch, C. Ritchie, B. Cravatt, L. Li, Cysteine allostery and autoinhibition govern human STING oligomer functionality. Nat. Chem. Biol. 21, 1611–1620 (2025).
システイン残基の協調的翻訳後修飾がSTINGのオリゴマー化と機能を調節する。
自然免疫応答の一環として、細胞質の二本鎖DNAがセンサーのcGAS[環状グアノシン一リン酸(GMP)–アデノシン一リン酸(AMP)シンターゼ]によって検出され、セカンドメッセンジャーのcGAMP(環状GMP-AMP)が生成される。次にcGAMPが、タンパク質STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)の不活性二量体に結合し、コンホメーション変化を刺激して、その自己抑制性C末端尾部との相互作用を解除し、STINGのオリゴマー化、小胞体からゴルジへの移行、膜貫通領域のCys88およびCys91のパルミトイル化を可能にする。この経路は最終的に、転写調節因子IRF3の活性化とI型インターフェロンをコードする遺伝子の発現に至る。しかし、STING経路の意図しない活性化は自己免疫疾患に関与しており、STING阻害の機構が臨床的関心を集めている。Chanらは、HEK293細胞を用いて、STINGのさまざまな翻訳後修飾が、cGAMPに反応したそのオリゴマー化および機能の調節に果たす役割を研究した。STINGがオリゴマー化する前に、Cys148がジスルフィド形成を起こすことが示された。さらに、STINGは基底状態でもcGAMPに反応してもパルミトイル化されていた。Cys91のパルミトイル化を阻害すると、Cys148のジスルフィド形成とその後のSTINGオリゴマー化が阻害された。細胞を用いたSTINGのシステインからセリンへの変異体の解析により、Cys64の基礎パルミトイル化が明らかになり、これはSTINGのオリゴマー化と活性に必要であった。これまでに明らかにされていたパルミトイル化部位であるCys88およびCys91と比較して、Cys64はより高度に保存されている。C64S変異STINGのさらなる解析では、Cys64の基礎パルミトイル化は、cGAMPの非存在下で、意図しないCys148ジスルフィド形成を防止することが示唆された。著者らは、STINGの自己抑制性C末端尾部をもとに、オリゴマー化界面に結合するアミノ酸8個から成るペプチドを設計した。このペプチドはCys64の基礎パルミトイル化を阻害しなかったが、cGAMP依存性のジスルフィド形成、STINGのオリゴマー化、細胞内の下流のシグナル伝達を阻害した。総合すると、これらの結果は、システイン残基の協調的翻訳後修飾がSTING活性の調節に果たす役割を明らかにしており、STING阻害剤の開発に有益な知見を提供するはずであろう。