寿命
生殖腺と寿命のカップリング

Sci. Signal., 18 December 2012
Vol. 5, Issue 255, p. ec324
[DOI: 10.1126/scisignal.2003880]

Annalisa M. VanHook

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

Y. Shen, J. Wollam, D. Magner, O. Karalay, A. Antebi, A steroid receptor-microRNA switch regulates life span in response to signals from the gonad. Science 338, 1472-1476 (2012). [Abstract] [Full Text]

ハエや線虫などのモデル生物では、生殖系列細胞の除去によって寿命が延びる。線虫（Caenorhabditis elegans）で生殖系列細胞の除去により寿命延長が誘導されるためには、生殖腺の体細胞部分（体細胞性生殖腺）が存在している必要がある。体細胞性生殖腺からの寿命延長シグナルとして、胆汁酸様のダファクロン酸（DA）ステロイドが同定されているが、これらのシグナルに拮抗する生殖系列細胞の因子は同定されていない。glp-1遺伝子を欠損している雌雄同体の線虫（C.elegans）は生殖系列細胞を持たず、野生型（WT）に比べて寿命が長い。Shenらは、glp-1変異体では野生型に比べ、第4幼虫（L4）および成虫ステージのDA産生が増大しているが、それより早い発達段階では同じであることを明らかにした。マイクロRNA（miRNA）であるmir-84とmir-241はDA受容体DAF-12の直接転写標的であり、野生型の線虫ではL2〜L3の発生移行段階でこの両方のmiRNAの生成が刺激され、L4ステージまで継続していた。これと同ステージの野生型における量と比較すると、glp-1変異型のL4ではこれらmiRNA量が多く、変異型の成体に比べても最高で3〜4倍になっていた。このように観察されたglp-1変異体におけるmiRNAの増大は、DAシグナル伝達に依存しており、レーザーアブレーションによる生殖系細胞除去またはglp-1突然変異による寿命延長効果には、両方のmiRNAが必要であった。遺伝子実験から、mir-84とmir-241は転写因子DAF-16（生殖系列細胞欠損の動物において小腸細胞核内に蓄積する脊椎動物FOXOの相同遺伝子）の核移行を促し、その活性を亢進することが示唆された。Aktキナーゼを介したシグナル伝達はDFA-16を阻害するため、筆者らはakt-1が、mir-84とmir-241が介する転写阻害の標的であることを明らかにした。RNA干渉によりakt-1発現をノックダウンすることで、野生型、glp-1欠損、およびmir-84/mir-241/glp-1の3重突然変異個体における寿命が延長した。筆者らはまた、mir-84とmir-241による抑制の標的として、L1-L2移行の調節因子lin-14を同定した。以上の結果は、幼虫ステージ間の移行を正常に制御している発達時期のプログラムが、生殖系列細胞の非存在下では寿命が延びる方に移行する、というモデルを示唆している。生殖細胞の欠損や生殖幹細胞の欠如をDA産生の亢進につないでいるシグナルは、未だ同定されていない。

A. M. VanHook, Gonad-Life-Span Coupling. Sci. Signal. 5, ec324 (2012).