c-FLIPはアポトーシスとプログラムされた壊死を防ぐことで組織の恒常性を維持する

Sci. Signal., 18 December 2012
Vol. 5, Issue 255, p. ra93
[DOI: 10.1126/scisignal.2003558]

Xuehua Piao^1,2, Sachiko Komazawa-Sakon¹, Takashi Nishina^1,2, Masato Koike³, Jiang-Hu Piao^1,4, Hanno Ehlken⁵, Hidetake Kurihara⁶, Mutsuko Hara², Nico Van Rooijen⁷, Günther Schütz⁸, Masaki Ohmuraya⁹, Yasuo Uchiyama³, Hideo Yagita¹, Ko Okumura^1,2, You-Wen He¹⁰, and Hiroyasu Nakano^1,11*

¹ Department of Immunology, Juntendo University Graduate School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
² Atopy Research Center, Juntendo University Graduate School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
³ Department of Cell Biology and Neuroscience, Juntendo University Graduate School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
⁴ Department of Immunology, School of Basic Medical Science, Ningxia Medical College, 1160 Shengli Street, Xingqing-Qu, Yinchuan 750004, China.
⁵ University Medical Center Hamburg-Eppendorf, I. Department of Internal Medicine, Martin Str. 52, Hamburg 20246, Germany.
⁶ Department of Anatomy, Juntendo University Graduate School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
⁷ Department of Molecular Cell Biology, Faculty of Medicine, Vrije Universiteit, Amsterdam 1081 BT, Netherlands.
⁸ Department of Molecular Biology of the Cell I, German Cancer Research Center, Im Neuenheimer Feld 280, Heidelberg 69120, Germany.
⁹ Center for Animal Resources and Development, Kumamoto University, 2-2-1 Honjo, Chuo-ku, Kumamoto 860-0811, Japan.
¹⁰ Department of Immunology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
¹¹ Laboratory of Molecular and Biochemical Research, Biomedical Research Center, Juntendo University Graduate School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: hnakano@juntendo.ac.jp

要約：アポトーシス促進性イニシエーターカスパーゼであるカスパーゼ8の触媒不活性なホモログとして、c-FLIPはカスパーゼ8に結合し、阻害することでアポトーシスを遮断する。転写因子核因子κB（NF-κB）は、細胞死受容体により誘導されるアポトーシスを防ぐことで、腸および肝臓の恒常性の維持に極めて重要な役割を果たし、c-FLIPは、細胞死受容体シグナル伝達からNF-κB依存的に細胞を保護する上で役割を果たす。c-Flip欠損マウスは子宮内で死亡するため、条件的c-Flip欠損マウスを作成し、発生および出生後の段階における腸および肝臓の恒常性に対するc-FLIPの寄与を検討した。腸上皮細胞（IEC）または肝細胞特異的にc-Flipを欠失させると、IECおよび肝細胞のアポトーシスとプログラムされた壊死が亢進した結果、周産期死亡がもたらされた。腫瘍壊死因子-α（TFN-α）受容体1（Tnfr1）をコードする遺伝子の欠損により、IEC-特異的c-Flip欠損マウスの周産期死亡と大腸炎の発症が部分的に救済されたが、肝細胞特異的c-Flip欠損マウスでは周産期死亡は救済されなかった。さらに、インターフェロン（IFN）誘導性のc-Flip欠損を有する成体マウスは、c-FLIPを喪失するとすぐに肝炎により死亡した。IFN誘導性c-Flip欠損マウスを、TNF-α、Fasリガンド（FasL）、およびTNF関連アポトーシス誘導性リガンド（TRAIL）に対する中和抗体の混合物で前処理すると、肝炎が予防された。合わせると、これらの結果から、c-FLIPは、TNF-α、FasL、およびTRAILによって誘導される細胞死を防ぐことで、IECと肝細胞の恒常性を調節することが示唆される。

X. Piao, S. Komazawa-Sakon, T. Nishina, M. Koike, J.-H. Piao, H. Ehlken, H. Kurihara, M. Hara, N. Van Rooijen, G. Schütz, M. Ohmuraya, Y. Uchiyama, H. Yagita, K. Okumura, Y.-W. He, H. Nakano, c-FLIP Maintains Tissue Homeostasis by Preventing Apoptosis and Programmed Necrosis. Sci. Signal. 5, ra93 (2012).