TNFファミリーメンバー4-1BBLは後期活性化中にTLRシグナル伝達成分と相互作用することにより炎症を持続させる

Sci. Signal., 1 October 2013
Vol. 6, Issue 295, p. ra87
[DOI: 10.1126/scisignal.2004431]

Jianhui Ma^1*, Bo-Ram Bang^1*, Jiawei Lu^1,2, So-Young Eun³, Motoyuki Otsuka⁴, Michael Croft³, Peter Tobias¹, Jiahuai Han², Osamu Takeuchi⁵, Shizuo Akira⁶, Michael Karin⁷, Hideo Yagita⁸, and Young Jun Kang^1*†

¹ Department of Immunology and Microbial Science, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
² State Key Laboratory of Cellular Stress Biology and School of Life Sciences, Xiamen University, Xiamen, Fujian 361005, China.
³ Division of Immune Regulation, La Jolla Institute for Allergy and Immunology, La Jolla, CA 92037, USA.
⁴ Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo 113-8655, Japan.
⁵ Laboratory of Infection and Prevention, Institute for Virus Research, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan.
⁶ Laboratory of Host Defense, World Premier International Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Osaka 565-0871, Japan.
⁷ Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction, Department of Pharmacology, School of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁸ Department of Immunology, Juntendo University School of Medicine, Tokyo 113-8421, Japan.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: ykang@scripps.edu

要約

Toll様受容体（TLR）依存性シグナル伝達が活性化されると、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性因子をコードする遺伝子が発現し、この炎症性遺伝子発現は炎症反応中、持続する。TLR4媒介炎症は二相性を示すが、その後期シグナル伝達中のTNF-α産生の持続は、TNFファミリーメンバーである4-1BBリガンド（4-1BBL）に依存している。本研究では、Toll／インターロイキン1受容体（TIR）ドメイン含有アダプタータンパク質（TIRAP）およびIRAK2キナーゼが4-1BBLと相互作用し、後期TLR4シグナル伝達を媒介することを明らかにした。4-1bblの発現はTnfの発現も誘発する初期TLR4シグナル伝達に依存しており、4-1BBLは細胞膜に移行し、そこでTLR4と相互作用して後期シグナル伝達を媒介した。TLR4-4-1BBL媒介シグナル伝達はE3ユビキチンリガーゼTRAF6（TNF受容体関連因子6）、TAK1キナーゼ（形質転換増殖因子β活性化キナーゼ1）およびアダプタータンパク質TAB1（TAK結合タンパク質1）からなる複合体だけでなくTIRAPおよびIRAK2にも依存していた。この後期経路を阻害すると、TLR4リガンドであるリポ多糖（LPS）に曝露後のマウスマクロファージによるTNF-α産生が抑制され、マウスのLPS誘導性敗血症が改善した。これらのデータから、TLR-4-1BBL複合体による後期シグナル伝達によって媒介される炎症反応の維持にはTIRAPおよびIRAK2が重要であると考えられる。

J. Ma, B.-R. Bang, J. Lu, S.-Y. Eun, M. Otsuka, M. Croft, P. Tobias, J. Han, O. Takeuchi, S. Akira, M. Karin, H. Yagita, Y. J. Kang, The TNF Family Member 4-1BBL Sustains Inflammation by Interacting with TLR Signaling Components During Late-Phase Activation. Sci. Signal. 6, ra87 (2013).