ジアシルグリセロールキナーゼのζアイソフォームは制御性T細胞の発生とTCR介在性Rasシグナル伝達において重要な役割を果たす

Sci. Signal., 26 November 2013
Vol. 6, Issue 303, p. ra102
[DOI: 10.1126/scisignal.2004373]

Rohan P. Joshi¹, Amanda M. Schmidt², Jayajit Das³, Dariusz Pytel¹, Matthew J. Riese¹, Melissa Lester¹, J. Alan Diehl¹, Edward M. Behrens⁴, Taku Kambayashi², and Gary A. Koretzky^1,5*†

¹ Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
² Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
³ Battelle Center for Mathematical Medicine, The Research Institute at the Nationwide Children’s Hospital, and Departments of Pediatrics, Physics, and Biophysics, The Ohio State University, Columbus, OH 43205, USA.
⁴ The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁵ Department of Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

† Present address: Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.

* Corresponding author. E-mail: koretzky@mail.med.upenn.edu

要約

ジアシルグリセロール（DAG）は、T細胞受容体（TCR）に刺激されるシグナル伝達を媒介する重要なセカンドメッセンジャーである。ジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）は、DAGからホスファチジン酸（PA）への変換を触媒するので、DAGの存在量を減少させ、ひいてはDAGに媒介されるシグナル伝達を抑制する。T細胞内の主要なDGKアイソフォームはDGKαとDGKζであり、DGKαまたはDGKζをコードする遺伝子を欠失させると、DAGに媒介されるシグナル伝達が亢進される。われわれは、内在性制御性T（T_reg）細胞の発生をDGKζは抑制するが、DGKαは抑制せず、TCR下流のRasシグナル伝達とAktシグナル伝達を主に調節しているのがDGKαではなくDGKζであることを発見した。そのようなDGKαとDGKζの機能の差は、T細胞におけるタンパク質量の違いによるものでも、T細胞と抗原提示細胞の結合部位への局在化の違いによるものでもなかった。RasGRP1はRasシグナル伝達におけるDAG媒介性の主要な活性化因子であるが、DGKαよりもDGKζとより強く結合した。しかし、TCR刺激によるRas活性化のin silicoモデルでは、この2つのDGKアイソフォームの機能に差を生じさせるには、RasGRP1結合親和性の差は十分でないことが示された。むしろ、DGKαの触媒反応速度よりDGKζの触媒反応速度のほうが大きいために、DGKαよりDGKζのほうがRas媒介シグナル伝達をより強く抑制するのかもしれないことが示唆された。この考えと一致するように、実験研究では、DGKαよりDGKζのほうが、TCR刺激後のDAGからPAへの代謝を効率よく触媒することが実証された。このように、T_reg細胞の発生の調節においてDGKζが優性に機能する根底にある機構の１つとして、DGKζによる触媒効率のより高いPA産生が考えられる。

R. P. Joshi, A. M. Schmidt, J. Das, D. Pytel, M. J. Riese, M. Lester, J. A. Diehl, E. M. Behrens, T. Kambayashi, G. A. Koretzky, The ζIsoform of Diacylglycerol Kinase Plays a Predominant Role in Regulatory T Cell Development and TCR-Mediated Ras Signaling. Sci. Signal. 6, ra102 (2013).