リジンのメチル化がVEGFR-2の活性化と血管新生を促進する

Sci. Signal., 3 December 2013
Vol. 6, Issue 304, p. ra104
[DOI: 10.1126/scisignal.2004289]

Edward J. Hartsough^1*, Rosana D. Meyer^1*, Vipul Chitalia², Yan Jiang³, Victor E. Marquez⁴, Irina V. Zhdanova⁵, Janice Weinberg⁶, Catherine E. Costello³, and Nader Rahimi^1†

¹ Departments of Pathology and Ophthalmology, School of Medicine, Boston University Medical Campus, Boston, MA 02118, USA.
² Harvard-MIT Division of Health Science and Technology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
³ Department of Biochemistry and Center for Biomedical Mass Spectrometry, School of Medicine, Boston University Medical Campus, Boston, MA 02118, USA.
⁴ Chemical Biology Laboratory, National Cancer Institute at Frederick, Frederick, MD 21702, USA.
⁵ Department of Anatomy and Neurobiology, Boston University Medical Campus, Boston, MA 02118, USA.
⁶ School of Public Health, Boston University Medical Campus, Boston, MA 02118, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: nrahimi@bu.edu

要約

内皮細胞の受容体チロシンキナーゼである血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR-2）の活性化は、腫瘍の血管新生と眼血管新生を促進する。われわれは、キナーゼドメインの活性化ループ近位の残基であるLys¹⁰⁴¹を含め、複数のLys残基とArg残基におけるVEGFR-2のメチル化を報告する。VEGFR-2のメチル化はリガンド結合に非依存的であり、リガンド刺激によって制御されなかった。Lys¹⁰⁴¹のメチル化は、リガンドに応答したチロシンリン酸化とキナーゼ活性を増強した。さらに、VEGFR-2のメチル化を薬理学的阻害または部位特異的変異導入法により阻害した結果、VEGFR-2を介したゼブラフィッシュの血管新生とマウスの腫瘍増殖には、Lys¹⁰⁴¹のメチル化が必要であることが明らかとなった。Lys¹⁰⁴¹のメチル化はVEGFR-2の活性化を促進し、したがって同様の翻訳後修飾がその他の受容体チロシンキナーゼの活性を調節している可能性もあると考える。

E. J. Hartsough, R. D. Meyer, V. Chitalia, Y. Jiang, V. E. Marquez, I. V. Zhdanova, J. Weinberg, C. E. Costello, N. Rahimi, Lysine Methylation Promotes VEGFR-2 Activation and Angiogenesis. Sci. Signal. 6, ra104 (2013).