KCNQ1、KCNE2、およびNa⁺共役型溶質輸送体は相互に調節し合う複合体を形成して神経細胞の興奮性に影響する

Sci. Signal., 4 March 2014
Vol. 7, Issue 315, p. ra22
[DOI: 10.1126/scisignal.2005025]

Present address: Department of Psychology, Vassar College, Poughkeepsie, NY 12604, USA.

Geoffrey W. Abbott^1,2*, Kwok-Keung Tai¹, Daniel L. Neverisky¹, Alex Hansler³, Zhaoyang Hu¹, Torsten K. Roepke^4†, Daniel J. Lerner^4‡, Qiuying Chen³, Li Liu⁵, Bojana Zupan^3§, Miklos Toth³, Robin Haynes⁶, Xiaoping Huang⁷, Didem Demirbas⁷, Roberto Buccafusca⁷, Steven S. Gross³, Vikram A. Kanda^3||, and Gerard T. Berry^7||

¹ Bioelectricity Laboratory, Department of Pharmacology, School of Medicine, University of California, Irvine, Irvine, CA 92697, USA.
² Department of Physiology and Biophysics, School of Medicine, University of California, Irvine, Irvine, CA 92697, USA.
³ Department of Pharmacology, Weill Medical College, Cornell University, New York, NY 10021, USA.
⁴ Department of Medicine, Weill Medical College, Cornell University, New York, NY 10021, USA.
⁵ Department of Pathology, Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
⁶ Department of Pathology, The Manton Center for Orphan Disease Research, Division of Genetics and Genomics, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁷ Department of Medicine, The Manton Center for Orphan Disease Research, Division of Genetics and Genomics, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

† Present address: Clinic for Cardiology and Angiology, Charite University-Medicine Berlin, Campus Mitte, 10117 Berlin, Germany; Experimental and Clinical Research Center, Max Delbrueck Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.

‡ Present address: TYRX Inc., Monmouth Junction, NJ 08852, USA.

§ Present address: Department of Psychology, Vassar College, Poughkeepsie, NY 12604, USA.

^|| These authors contributed equally to this work.

* Corresponding author. E-mail: abbottg@uci.edu

要約

Na⁺共役型溶質輸送体は、重要な浸透圧調節物質であり多様な細胞シグナル伝達分子の前駆体でもあるmyo-イノシトールなどの栄養素や代謝前駆体の取り込みに不可欠である。われわれは、溶質輸送体のいくつかとカリウムチャネルのサブユニットが複合体を形成して相互に調節し合うことを、in vitroおよびin vivoで示した。網羅的な代謝産物プロファイリングでは、K⁺チャネルのβサブユニットであるKCNE2の欠損型マウスにおいて、脳脊髄液中のmyo-イノシトール濃度は低下しているが血清中の濃度は低下していないことが示された。Kcne2^-/-型マウスにみられたストレスに対する行動学的応答性と発作感受性の増大は、myo-イノシトールを注射することによって軽減された。われわれはmyo-イノシトール輸送の欠損を疑い、脈絡叢上皮において、KCNE2と電位依存性カリウムチャネルのαサブユニットであるKCNQ1が、Na⁺共役型myo-イノシトール輸送体であるSMIT1と共局在し、共免疫沈降することを見出した。異種共発現では、SMIT1によるmyo-イノシトール輸送はKCNQ1の共発現によって亢進されるが、KCNQ1とKCNE2の両方を共発現させると恒常的に活性なヘテロマーのK⁺チャネルが形成され、myo-イノシトール輸送は抑制されることが示された。SMIT1とその関連輸送体であるSMIT2も、恒常活性型のKCNQ1変異体によって抑制された。KCNQ1およびKCNQ1-KCNE2の活性は、SMIT1およびグルコース輸送体SGLT1によって亢進されたが、SMIT2によって抑制された。チャネル・輸送体のシグナル伝達複合体は、溶質輸送と電気化学的なクロストークを促進するための普遍的な機構なのかもしれない。

G. W. Abbott, K.-K. Tai, D. L. Neverisky, A. Hansler, Z. Hu, T. K. Roepke, D. J. Lerner, Q. Chen, L. Liu, B. Zupan, M. Toth, R. Haynes, X. Huang, D. Demirbas, R. Buccafusca, S. S. Gross, V. A. Kanda, G. T. Berry, KCNQ1, KCNE2, and Na⁺-Coupled Solute Transporters Form Reciprocally Regulating Complexes That Affect Neuronal Excitability. Sci. Signal. 7, ra22 (2014).