腫瘍抑制因子IkarosはT細胞でNotch標的遺伝子のレパートリーを形づくる

Sci. Signal., 18 March 2014
Vol. 7, Issue 317, p. ra28
[DOI: 10.1126/scisignal.2004545]

Anne-Solen Geimer Le Lay¹, Attila Oravecz¹, Jérôme Mastio¹, Claudia Jung^2,3, Patricia Marchal¹, Claudine Ebel⁴, Doulaye Dembélé⁵, Bernard Jost⁵, Stéphanie Le Gras⁵, Christelle Thibault⁵, Tilman Borggrefe^2,6, Philippe Kastner^1,7*, and Susan Chan^1*

¹ Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U964, CNRS UMR 7104, Université de Strasbourg, 67404 Illkirch, France.
² Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics, 79108 Freiburg, Germany.
³ Faculty of Biology, University of Freiburg, Schaenzlestrasse 1, 79104 Freiburg, Germany.
⁴ Flow Cytometry Facility, IGBMC, 67404 Illkirch, France.
⁵ IGBMC Microarray and Sequencing Platform, IGBMC, 67404 Illkirch, France.
⁶ Institute of Biochemistry, University of Giessen, Friedrichstrasse 24, 35392 Giessen, Germany.
⁷ Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, 67000 Strasbourg, France.

* Corresponding authors. E-mail: scpk@igbmc.fr (P.K. and S.C.)

要約

Notchシグナル伝達経路は、多くの細胞種で活性化されるが、その作用は細胞の種類と発生段階に特異的である。免疫系では、Notch活性はT細胞前駆体の分化に必要であるが、より成熟した胸腺細胞では活性が低下し、Notchは発がん性となる。単一遺伝子モデルに基づく研究によって、Notch標的遺伝子の転写を抑制するうえで腫瘍抑制タンパク質Ikarosが重要な役割を果たすことが示唆されている。われわれは、クロマチン免疫沈降シークエンシングなどのゲノムワイド解析を用いて、機能獲得および機能喪失実験でNotchおよびIkarosによって調節される遺伝子を同定した。そして、Notchによって活性化される遺伝子のほとんどにIkarosが結合して発現を直接的に抑制することを見出した。マウスにおいて、胸腺細胞のIkarosを特異的に欠失させると、T細胞の成熟に不可欠なNotch標的遺伝子の発現がそのまま持続し、T細胞白血病の急な発症もみられた。Notch標的遺伝子は、他の種類の細胞ではNotchによって活性化されるが、T細胞では通常はサイレントである。そのNotch標的遺伝子が、Ikarosを遺伝学的に欠損させたマウスのT細胞では発現した。われわれは、IkarosがNotch制御配列に隣接するエレメントを幅広く標的とすることによってT細胞におけるNotchの転写応答のタイミングとレパートリーを形作っていることを提唱する。これらの結果から、組織特異的であり腫瘍に関連するNotch応答の調節を理解するための分子的なフレームワークが得られる。

A.-S. Geimer Le Lay, A. Oravecz, J. Mastio, C. Jung, P. Marchal, C. Ebel, D. Dembélé, B. Jost, S. Le Gras, C. Thibault, T. Borggrefe, P. Kastner, S. Chan, The Tumor Suppressor Ikaros Shapes the Repertoire of Notch Target Genes in T Cells. Sci. Signal. 7, ra28 (2014).