トリプルネガティブ乳がんにおいてEGFRおよびHER3の拮抗作用がPI3K-Akt経路阻害薬への応答を高める

Sci. Signal., 25 March 2014
Vol. 7, Issue 318, p. ra29
[DOI: 10.1126/scisignal.2005125]

Jessica J. Tao^1*, Pau Castel^2*, Nina Radosevic-Robin^3,4*, Moshe Elkabets², Neil Auricchio¹, Nicola Aceto¹, Gregory Weitsman⁵, Paul Barber^6,7, Borivoj Vojnovic^6,8, Haley Ellis², Natasha Morse², Nerissa Therese Viola-Villegas⁹, Ana Bosch², Dejan Juric¹, Saswati Hazra¹⁰, Sharat Singh¹⁰, Phillip Kim¹⁰, Anna Bergamaschi¹¹, Shyamala Maheswaran¹, Tony Ng^5,12, Frédérique Penault-Llorca^3,4, Jason S. Lewis⁹, Lisa A. Carey¹³, Charles M. Perou¹⁴, José Baselga^2†, and Maurizio Scaltriti^2†

¹ Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, 149 13th Street, Charlestown, MA 02129, USA.
² Human Oncology & Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, Box 20, New York, NY 10065, USA.
³ Department of Biopathology, Centre Jean Perrin, 58 rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand, France.
⁴ ERTICA EA4677, University of Auvergne, 63000 Clermont-Ferrand, France.
⁵ Richard Dimbleby Department of Cancer Research, Randall Division of Cell & Molecular Biophysics and Division of Cancer Studies, King’s College London, London SE1 1UL, UK.
⁶ Gray Institute for Radiation Oncology and Biology, Department of Oncology, University of Oxford, Old Road Campus Research Building, Roosevelt Drive, Oxford OX3 7DQ, UK.
⁷ Institute for Mathematical and Molecular Biomedicine, King’s College London, London SE1 1UL, UK.
⁸ Randall Division of Cell & Molecular Biophysics, King’s College London, London SE1 1UL, UK.
⁹ Department of Radiology and Program in Molecular Pharmacology and Chemistry, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
¹⁰ Prometheus Therapeutics & Diagnostics, 9410 Carroll Park Drive, San Diego, CA 92121, USA.
¹¹ Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Illinois at Urbana-Champaign, 524 Burrill Hall, 407 South Goodwin Avenue, Urbana, IL 61801, USA.
¹² UCL Cancer Institute, Paul O’Gorman Building, University College London, London WC1E 6DD, UK.
¹³ Department of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, 170 Manning Drive, Chapel Hill, NC 27599, USA.
¹⁴ Department of Genetics, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: scaltrim@mskcc.org (M.S.); baselgaj@mskcc.org (J.B.)

要約

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）では、大量の上皮増殖因子受容体（EGFRまたはErbB1）とホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）–Akt経路の高活性の両方がよくみられ、治療標的とされている。ところが、EGFRファミリーの別のメンバー［ヒト上皮増殖因子受容体3（HER3）（別名ErbB3）］が活性化すると、これらの薬物の抗腫瘍効果は限定されるかもしれない。われわれは、EGFR、HER3それぞれのリガンドであるEGFまたはヘレグリンの存在下で培養され、Akt阻害薬（GDC-0068）またはPI3K阻害薬（GDC-0941）のいずれかで処理されたTNBC細胞株で、HER3量が増加し、そのリン酸化が促進されていることを見出した。これらの処理に応答したHER3とEGFRのリン酸化は、EGFRおよびHER3の二重阻害薬（MEHD7945A）を加えると減少した。またMEHD7945Aは、EGFRおよびHER3のリン酸化（および活性化）と、EGFRリガンドおよびPI3K-Akt経路阻害薬の併用に応答して引き起こされる下流標的のリン酸化も減少させた。培養下では、PI3K-Akt経路の阻害にMEHD7945Aの添加またはHER3のノックダウンのいずれかを併用すると、PI3K-Akt経路の阻害のみの場合に比べて、細胞の増殖が低下した。GDC-0068またはGDC-0941のいずれかとMEHD7945Aを併用すると、TNBC細胞株由来またはTNBC患者の腫瘍由来の異種移植片の増殖が阻害され、しかも、この組み合わせによる処置は、GDC-0068またはGDC-0941のいずれかにEGFRを標的とする抗体であるセツキシマブを組み合わせた場合よりも有効であった。EGFRを標的とする抗体を用いた治療では、治療後に一部の患者で腫瘍が残存し、HER3存在量の増加とEGFR/HER3の二量体化（活性化相互作用）がみられる。このため、われわれは、TNBCにおけるEGFR、HER3、およびPI3K-Akt経路の同時遮断について臨床条件で研究すべきであると提案する。

J. J. Tao, P. Castel, N. Radosevic-Robin, M. Elkabets, N. Auricchio, N. Aceto, G. Weitsman, P. Barber, B. Vojnovic, H. Ellis, N. Morse, N. T. Viola-Villegas, A. Bosch, D. Juric, S. Hazra, S. Singh, P. Kim, A. Bergamaschi, S. Maheswaran, T. Ng, F. Penault-Llorca, J. S. Lewis, L. A. Carey, C. M. Perou, J. Baselga, M. Scaltriti, Antagonism of EGFR and HER3 Enhances the Response to Inhibitors of the PI3K-Akt Pathway in Triple-Negative Breast Cancer. Sci. Signal. 7, ra29 (2014).