BRAF阻害剤はMEKおよびERKシグナル伝達を再活性化することによりRAS変異体や阻害剤抵抗性の黒色腫細胞における転移を誘導する

Sci. Signal., 25 March 2014
Vol. 7, Issue 318, p. ra30
[DOI: 10.1126/scisignal.2004815]

Berta Sanchez-Laorden^1,2, Amaya Viros^1,2, Maria Romina Girotti^1,2, Malin Pedersen², Grazia Saturno^1,2, Alfonso Zambon³, Dan Niculescu-Duvaz³, Samra Turajlic², Andrew Hayes⁴, Martin Gore⁴, James Larkin⁴, Paul Lorigan⁵, Martin Cook⁶, Caroline Springer³, and Richard Marais^1,2*

¹ Molecular Oncology Group, Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Manchester M20 4BX, UK.
² Signal Transduction Team, The Institute of Cancer Research, London SW3 6JB, UK.
³ Gene and Oncogene Targeting Team, Cancer Research UK Cancer Therapeutics Unit, The Institute of Cancer Research, 15 Cotswold Road, Sutton, Surrey SM2 5NG, UK.
⁴ Melanoma Unit, Royal Marsden Hospital, Fulham Road, London SW3 6JJ, UK.
⁵ Department of Medical Oncology, The Christie NHS Foundation Trust, Wilmslow Road, Manchester M20 4BX, UK.
⁶ Department of Histopathology, Royal Surrey County Hospital, Division of Clinical Pathology, University of Surrey, Guilford GU2 7XX, UK.

* Corresponding author. E-mail: richard.marais@cruk.manchester.ac.uk

要約

黒色腫は皮膚がんの中で転移性および致死性の高いものである。プロテインキナーゼBRAFは、黒色腫の約40%で変異しており、BRAF阻害剤は、黒色腫患者において無増悪生存期間および全生存期間を改善する。しかしながら、比較的短期間の病害抑制の後、ほとんどの患者が、多くの場合RASの変異により媒介されるRAF–ERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）経路の再活性化による抵抗性をもつようになる。われわれは、BRAF阻害剤が、MEK（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ）–ERK経路の再活性化、インターロイキン8の発現および分泌の増加、プロテアーゼ依存性浸潤の誘導を介した機構を通じてRAS変異黒色腫細胞の浸潤および転移を誘導することを見いだした。これらの現象は、主に球状から主に細長い細胞になるという細胞形態の切り替えを伴っていた。われわれはまた、似たような応答をBRAF阻害剤抵抗性黒色腫細胞で観察した。これらのデータは、BRAF阻害剤がそれに対する抵抗性を生じる腫瘍の細胞浸潤や転移を誘導しうることを示した。

B. Sanchez-Laorden, A. Viros, M. R. Girotti, M. Pedersen, G. Saturno, A. Zambon, D. Niculescu-Duvaz, S. Turajlic, A. Hayes, M. Gore, J. Larkin, P. Lorigan, M. Cook, C. Springer, R. Marais, BRAF Inhibitors Induce Metastasis in RAS Mutant or Inhibitor-Resistant Melanoma Cells by Reactivating MEK and ERK Signaling. Sci. Signal. 7, ra30 (2014).