MLK3は活性酸素種への異なる細胞応答を制御するフィードバック機構の一部である

Sci. Signal., 3 June 2014
Vol. 7, Issue 328, p. ra52
[DOI: 10.1126/scisignal.2005260]

Ho-Sung Lee^1,2*, Chae Young Hwang^1,3*, Sung-Young Shin¹, Ki-Sun Kwon^3†, and Kwang-Hyun Cho^1,2†

¹ Laboratory for Systems Biology and Bio-Inspired Engineering, Department of Bio and Brain Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon 305-701, Republic of Korea.
² Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon 305-701, Republic of Korea.
³ Laboratory of Cell Signaling, Aging Research Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, Daejeon 305-806, Republic of Korea.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: ckh@kaist.ac.kr (K.-H.C.); kwonks@kribb.re.kr (K.-S.K.)

要約

活性酸素種（ROS）は増殖やアポトーシスなど様々な細胞過程に影響を及ぼす。内因性および外因性のROSは両方とも、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）あるいはc-Jun N末端キナーゼ（JNK）を含む経路などのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を介してシグナル伝達を活性化する。低濃度のROSは一般に増殖を刺激するのに対し、高濃度のROSは細胞死を導く。われわれは、低濃度ROSがERKのリン酸化の活性化を誘導し、高濃度ROSがJNKのリン酸化の活性化を誘導することを見いだした。混合系統キナーゼ3（Mixed lineage kinase 3：MLK3、MAP3K11としても知られる）は、JNKを直接リン酸化し、ERKの活性化を制御しうる。MAPKネットワークの数理モデルは、ROSによるERKおよびJNKの相対的リン酸化状態を決定するMLK3を含む正のフィードバックループを明らかにした。MLK3の阻害剤に晒された細胞あるいはMLK3をノックダウンした細胞では、ERKの活性化が増加し、JNKの活性化が減少しており、高濃度ROSに晒された場合の細胞死に抵抗性がみられた。このように、これらのデータは、MLK3が異なる濃度のROSへの細胞応答を制御するキナーゼネットワークを制御する重要な因子であることを示した。

H.-S. Lee, C. Y. Hwang, S.-Y. Shin, K.-S. Kwon, K.-H. Cho, MLK3 Is Part of a Feedback Mechanism That Regulates Different Cellular Responses to Reactive Oxygen Species. Sci. Signal. 7, ra52 (2014).