全身性硬化症および繊維症において酸化的DNA損傷はATMによるWnt阻害因子WIF-1の転写抑制を誘導する

Sci. Signal., 2 September 2014
Vol. 7, Issue 341, p. ra84
DOI: 10.1126/scisignal.2004592

Silvia Svegliati^1,*, Giusi Marrone^2,*, Antonio Pezone^2,*, Tatiana Spadoni¹, Antonella Grieco¹, Gianluca Moroncini^1,3, Domenico Grieco², Maria Vinciguerra⁴, Savina Agnese², Astrid Jüngel⁵, Oliver Distler⁵, Anna Maria Musti⁶, Armando Gabrielli^1,3,†, and Enrico V. Avvedimento^2,†

¹ Dipartimento di Scienze Cliniche e Molecolari, Clinica Medica, Università Politecnica delle Marche, 60126 Ancona, Italy.
² Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di napoli Federico II, 80132 Naples, Italy.
³ Dipartimento di Medicina Interna, Ospedali Riuniti, 60126 Ancona, Italy.
⁴ Cancer Research UK, Clare Hall, London EN6 3LD, UK.
⁵ Center of Experimental Rheumatology, Department of Rheumatology, University Hospital Zurich, 8091 Zurich, Switzerland.
⁶ Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione, Università della Calabria, Arcavacata di Rende (CS) 87036, Italy.

† Corresponding author. E-mail: avvedim@unina.it (E.V.A.); a.gabrielli@univpm.it (A.G.)

* These authors contributed equally to this work.

要約　全身性硬化症（SSc）は、広範な内蔵および皮膚の線維化に特徴付けられる自己免疫疾患である。SSc患者では、自己反応性抗体の産生およびWntシグナル伝達活性の増加がみられる。われわれは、Wnt阻害因子1（WIF-1）をコードする遺伝子の発現がSSc患者の生検由来の線維芽細胞で減少していることを見いだした。SSc患者の細胞におけるWIF-1の欠損は、Wntエフェクターであるβ-カテニンおよびコラーゲン産生の増加量と相関していた。正常線維芽細胞におけるWIF-1ノックダウンは、Wntシグナル伝達およびコラーゲン産生を増加させた。正常線維芽細胞においてWIF-1欠失およびDNA損傷は、SSc患者の免疫グロブリンあるいは紫外光、過酸化水素、ブレオマイシンなどの酸化的DNA損傷剤のいずれかにより誘導された。DNA損傷チェックポイントキナーゼ血管拡張性失調症変異（ATM）は、転写因子c-Junのリン酸化を介してWIF-1のサイレンシングを媒介し、次に、活性化転写因子3（ATF3）をコードする遺伝子の発現を活性化した。ATF3およびc-Junは、ヒストンデアセチラーゼ3（HDAC3）と共に、WIF-1プロモーターへ動員され、WIF-1の発現を阻害した。活性酸素種の蓄積阻害、または、ATM、c-JunあるいはHDACの活性化阻害は、SSc患者由来の培養細胞においてWIF-1の発現を回復させた。HDAC阻害剤であるトリコスタチンAは、線維症の実験モデルにおいてWIF-1の欠失、β-カテニンの誘導およびコラーゲンの蓄積を妨げた。われわれの発見は、SScの自己反応性抗体により誘導される酸化的DNA損傷が、線維症に寄与するWntの活性化を可能にすることを示唆する。

S. Svegliati, G. Marrone, A. Pezone, T. Spadoni, A. Grieco, G. Moroncini, D. Grieco, M. Vinciguerra, S. Agnese, A. Jüngel, O. Distler, A. M. Musti, A. Gabrielli, and E. V. Avvedimento, Oxidative DNA damage induces the ATM-mediated transcriptional suppression of the Wnt inhibitor WIF-1 in systemic sclerosis and fibrosis. Sci. Signal. 7, ra84 (2014).