心筋細胞のRhoAシグナル伝達は、ストレス誘導性心不全から保護するが、心臓線維症を促進する

Sci. Signal., 21 October 2014
Vol. 7, Issue 348, p. ra100
DOI: 10.1126/scisignal.2005262

Jessica Lauriol¹, Kimberly Keith¹, Fabrice Jaffré¹, Anthony Couvillon^1,*, Abdel Saci^1,†, Sanjeewa A. Goonasekera², Jason R. McCarthy³, Chase W. Kessinger⁴, Jianxun Wang¹, Qingen Ke¹, Peter M. Kang¹, Jeffery D. Molkentin², Christopher Carpenter^1,‡, and Maria I. Kontaridis^1,5,§

¹ Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02115, USA.
² Department of Pediatrics, University of Cincinnati, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Howard Hughes Medical Institute, Cincinnati, OH 45229, USA.
³ Center for Systems Biology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.
⁴ Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.
⁵ Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

§ Corresponding author. E-mail: mkontari@bidmc.harvard.edu

* Present address: Antibody Development, Cell Signaling Technology, Danvers, MA 01923, USA.

† Present address: Novartis Institutes for Biomedical Research, Cambridge, MA 02139, USA.

‡ Present address: Oncology Research and Development, GlaxoSmithKline, Collegeville, PA 19104, USA.

要約　Ras関連グアノシントリホスファターゼRhoAは、病理的な心肥大を媒介するが、細胞の生存を促進もし、虚血／再潅流傷害後には心保護的に働く。RhoAが、心筋におけるこれらの対立する役割をどのように媒介するかを理解するために、われわれは、心筋細胞特異的にRhoAを欠損したマウスを作成した。正常条件下では、これらのマウスに由来する心臓は、対照マウスと同等の機能、構造、および成長のパラメーターを示した。さらに、圧負荷を誘導し長引けば心不全を誘発する手技である大動脈縮窄術（TAC）を施した心筋細胞特異的RhoA欠損マウスの心臓は、TACを施した野生型マウスと同等量の肥大を示した。したがって、正常な心臓ホメオスタシスにも代償性肥大の開始にも心筋細胞のRhoAは必要とされなかった。しかし、慢性的なTACに対する応答では、心筋細胞特異的RhoA欠損マウスに由来する心臓は、慢性TACを受けた対照マウスと比較して、拡張が大きく、心室壁が薄く、房容積が大きく、さらに、収縮機能の障害が大きかった。これらの影響は、カルシウムシグナル伝達の異常、さらには細胞外シグナル制御キナーゼ1および2（ERK1/2）ならびにAKTの活性低下と関連した。加えて、心筋細胞特異的RhoA欠損マウスに由来する心臓はまた、慢性TACに応答した線維症が少なく、ミオカルディン応答転写因子（MRTF）および血清応答因子（SRF）を含む、線維症に関与する遺伝子の転写活性化が減弱していたことから、心臓におけるストレスに対する繊維化応答は、心筋細胞特異的RhoAシグナル伝達に依存することが示唆された。われわれのデータから、RhoAは心筋細胞において複数の経路を制御し、心臓保護的な作用（拡張を伴わない肥大）と心臓に有害な作用（繊維化）の両方を媒介することが示される。

J. Lauriol, K. Keith, F. Jaffré, A. Couvillon, A. Saci, S. A. Goonasekera, J. R. McCarthy, C. W. Kessinger, J. Wang, Q. Ke, P. M. Kang, J. D. Molkentin, C. Carpenter, and M. I. Kontaridis, RhoA signaling in cardiomyocytes protects against stress-induced heart failure but facilitates cardiac fibrosis. Sci. Signal. 7, ra100 (2014).