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T細胞急性リンパ芽球性白血病における一連の腫瘍抑制因子マイクロRNAの特徴付け

Characterization of a set of tumor suppressor microRNAs in T cell acute lymphoblastic leukemia

Research Article

Sci. Signal., 18 November 2014
Vol. 7, Issue 352, p. ra111
DOI: 10.1126/scisignal.2005500

Viraj R. Sanghvi1,*, Konstantinos J. Mavrakis1,*, Joni Van der Meulen1,2, Michael Boice1,3, Andrew L. Wolfe1,3, Mark Carty3,4, Prathibha Mohan1, Pieter Rondou2, Nicholas D. Socci5, Yves Benoit6, Tom Taghon7, Pieter Van Vlierberghe2, Christina S. Leslie4, Frank Speleman2, and Hans-Guido Wendel1,†

1 Cancer Biology and Genetics Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
2 Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, 9000 Ghent, Belgium.
3 Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, New York, NY 10065, USA.
4 Computational Biology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
5 Computational Biology Center, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
6 Department of Pediatric Hematology-Oncology, Ghent University Hospital, 9000 Ghent, Belgium.
7 Department of Clinical Chemistry, Microbiology and Immunology, Ghent University, 9000 Ghent, Belgium.

† Corresponding author. E-mail: wendelh@mskcc.org

* These authors contributed equally to this work.

要約 マイクロRNA(miRNA)による遺伝子発現の転写後調節は高度に重複しており、補償作用により個々のmiRNAの不活性化の結果が制限される。これは、少数のmiRNAしか有効な腫瘍抑制因子として機能することができないことを意味する。これはまた、他のmiRNAによる重複した調節を受けていない機能的に関連するmiRNA標的遺伝子を定義するための、われわれの戦略の基盤でもある。われわれは、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)患者に由来する白血病細胞において存在量が低下している機能的に相互に連結したmiRNAのグループを同定した。関連する標的遺伝子を特定するために、機械学習アプローチを適用して、miRNAを介した重複する調節を受けている遺伝子を除外し、腫瘍抑制miRNAだけに標的とされる遺伝子を同定した。この戦略から、腫瘍抑制因子miRNAの小グループがMybがん遺伝子に収束していること、転写因子をコードするHBP1に対して作用することが明らかになった。両遺伝子の発現は、T-ALL患者標本で亢進しており、それぞれの遺伝子はマウスにおいてT-ALLの進行を促進した。したがって、腫瘍抑制因子miRNAの作用に関するわれわれの系統的な分析から、T-ALLにおけるがん遺伝子活性化の広範囲に及ぶ機構が同定された。

V. R. Sanghvi, K. J. Mavrakis, J. Van der Meulen, M. Boice, A. L. Wolfe, M. Carty, P. Mohan, P. Rondou, N. D. Socci, Y. Benoit, T. Taghon, P. Van Vlierberghe, C. S. Leslie, F. Speleman, and H.-G. Wendel, Characterization of a set of tumor suppressor microRNAs in T cell acute lymphoblastic leukemia. Sci. Signal. 7, ra111 (2014).

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