二孔チャネルから得られた電位開口型Ca²⁺チャネルとNa⁺チャネルの進化に関する洞察

Sci. Signal., 18 November 2014
Vol. 7, Issue 352, p. ra109
DOI: 10.1126/scisignal.2005450

Taufiq Rahman^1,*, Xinjiang Cai², G. Cristina Brailoiu³, Mary E. Abood⁴, Eugen Brailoiu⁵, and Sandip Patel^2,*

¹ Department of Pharmacology, Cambridge University, Cambridge CB2 1PD, UK.
² Department of Cell Developmental Biology, University College London, London WC1E 6BT, UK.
³ Department of Pharmaceutical Sciences, Thomas Jefferson University School of Pharmacy, Philadelphia, PA 19107, USA.
⁴ Department of Anatomy and Cell Biology and Center for Substance Abuse Research, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
⁵ Department of Pharmacology and Center for Substance Abuse Research, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.

*Corresponding author. E-mail: mtur2@cam.ac.uk (T.R.); patel.s@ucl.ac.uk (S.P.)

要約 4つのドメインからなる電位開口型Ca²⁺チャネルとNa⁺チャネル（Ca_V、Na_V）は、神経系の機能を支えており、2つのドメインからなる原始前駆体の遺伝子内重複によって登場した可能性がある。この進化的変遷の中間体にあたるのが二孔チャネル（two-pore channel：TPC）であるかどうかを調べるために、われわれは相同性モデルTPC1を用いて分子ドッキングシミュレーションを行った。すると、細孔領域でCa_VまたはNa_Vの拮抗物質と結合しうることが示唆された。TPC1を過剰発現するウニ卵標本および無傷細胞で、Ca_VまたはNa_Vの拮抗物質がニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸（NAADP）に誘発されるCa²⁺シグナルを遮断した。このモデルの配列解析と観察から、われわれは、動物性TPCの非標準の選択性フィルターに保存されているアスパラギン残基のカルボニル基が陽イオンを配位させる配置になっているものと予測した。対照的に、いくつかの単細胞種にみられるTPCの個々の分岐群（TPC-related：TPCR）のイオン選択性フィルターには、Ca_Vにもっと類似した酸性残基が存在した。TPCRはCa_Vの拮抗物質と強く相互作用するものと予測された。われわれのデータからは、薬理学的プロファイルの「青写真」の獲得と4つのドメインからなる電位開口型イオンチャネル内のイオン選択性の変化のほうが、2つのドメインからなる古代の祖先における遺伝子内重複よりも先に起こっていたかもしれないことが示唆されている。

T. Rahman, X. Cai, G. C. Brailoiu, M. E. Abood, E. Brailoiu, and S. Patel, Two-pore channels provide insight into the evolution of voltage-gated Ca²⁺ and Na⁺ channels. Sci. Signal. 7, ra109 (2014).