Notch1の部位特異的メチル化がNotch1の応答の振幅と持続時間を制御する

Sci. Signal., 24 March 2015
Vol. 8, Issue 369, p. ra30
DOI: 10.1126/scisignal.2005892

Kerstin Hein^1,2, Gerhard Mittler^1,3, Wiebke Cizelsky⁴, Michael Kühl⁴, Francesca Ferrante², Robert Liefke⁵, Ina M. Berger⁶, Steffen Just⁶, J. Eric Sträng⁷, Hans A. Kestler^7,8, Franz Oswald^9,*, and Tilman Borggrefe^1,2,*

¹ Max-Planck-Institute of Immunobiology and Epigenetics, 79108 Freiburg, Germany.
² Institute of Biochemistry, University of Giessen, 35392 Giessen, Germany.
³ BIOSS, Center for Biological Signalling Studies, University of Freiburg, Schänzlestrasse 18, 79104 Freiburg, Germany.
⁴ Institute for Biochemistry and Molecular Biology, Ulm University, 89081 Ulm, Germany.
⁵ Department of Cell Biology, Harvard Medical School and Division of Newborn Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02215, USA.
⁶ Department of Internal Medicine II, Center for Internal Medicine, University Medical Center Ulm, 89081 Ulm, Germany.
⁷ Core Unit Medical Systems Biology, Institute of Neural Information Processing, Ulm University, 89069 Ulm, Germany.
⁸ Friedrich-Schiller University and Fritz Lipmann Institute, Leibniz Institute for Aging Research, D-07745 Jena, Germany.
⁹ Department of Internal Medicine I, Center for Internal Medicine, University Medical Center Ulm, 89081 Ulm, Germany.

* Corresponding author. E-mail: tilman.borggrefe@biochemie.med.uni-giessen.de (T.B.); franz.oswald@uni-ulm.de (F.O.)

要約　Notchシグナル伝達は、生理学的には分化にきわめて重要な役割を果たす一方、病理学的にはがんの発生に関与する。Notch標的遺伝子の転写活性化においては、リガンドの結合に応答してNotch受容体が切断され、Notch細胞内ドメイン（NICD）が形成され、NICDが核内に移行しコアクチベーター複合体と会合する。NICDの翻訳後修飾は、転写活性とタンパク質代謝回転に重要である。Notchシグナル伝達の調節不全と、Notch1の安定化変異は、白血病の発生に関連している。われわれは、メチル化酵素CARM1（コアクチベーター関連アルギニンメチルトランスフェラーゼ1；PRMT4としても知られる）が、C末端転写活性化ドメイン内の5つの保存されたアルギニン残基でNICDをメチル化することを見出した。CARM1は、物理的および機能的にNICD-コアクチベーター複合体と相互作用し、Notch依存的に遺伝子エンハンサーに存在した。メチル化欠損NICD変異体は、生化学的にはより安定していたが、この変異体は、アフリカツメガエル（Xenopus laevis）およびゼブラフィッシュ（Danio rerio）胚でNotchアッセイにより測定した、生物学的な活性は低かった。数学的モデリングにより、量的には十分であるが短く一過性のNotchシグナル伝達に、NICDのメチル化が必要であることが示された。

K. Hein, G. Mittler, W. Cizelsky, M. Kühl, F. Ferrante, R. Liefke, I. M. Berger, S. Just, J. E. Sträng, H. A. Kestler, F. Oswald, and T. Borggrefe, Site-specific methylation of Notch1 controls the amplitude and duration of the Notch1 response. Sci. Signal. 8, ra30 (2015).