プロテインキナーゼGにより調節されるH₂S産生が酸素の感知を支配する

Sci. Signal., 21 April 2015
Vol. 8, Issue 373, p. ra37
DOI: 10.1126/scisignal.2005846

Guoxiang Yuan^1,*, Chirag Vasavda^1,*, Ying-Jie Peng^1,*, Vladislav V. Makarenko¹, Gayatri Raghuraman¹, Jayasri Nanduri¹, Moataz M. Gadalla^2,3, Gregg L. Semenza^4,5, Ganesh K. Kumar¹, Solomon H. Snyder^2,3,6, and Nanduri R. Prabhakar^1,†

¹ Institute for Integrative Physiology and Center for Systems Biology for O₂ Sensing, Biological Sciences Division, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
² Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
³ Department of Pharmacology and Molecular Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁴ Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁵ Departments of Pediatrics, Medicine, Oncology, Radiation Oncology, and Biological Chemistry; and McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁶ Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

† Corresponding author. E-mail: nanduri@uchicago.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約 主要なO₂感知器官である頚動脈小体から始まる反射は、低酸素状態での心呼吸系の恒常性維持に重要である。頚動脈小体によるO₂感知には、ヘムオキシゲナーゼ-2（HO-2）による一酸化炭素（CO）の産生、ならびにシスタチオニンγ-リアーゼ（CSE）による硫化水素（H₂S）の合成が必要である。われわれは、O₂がCOの産生を刺激したが、H₂Sの産生は刺激せず、さらにHO-2のヘム調節モチーフ中の2つのシステイン残基（Cys²⁶⁵およびCys²⁸²）を必要とすることを報告した。COは、プロテインキナーゼG（PKG）‐依存性にCSEのSer³⁷⁷リン酸化を刺激し、H₂Sの産生を阻害した。低酸素状態はCO産生を減少させることでCSEの阻害を低下させ、それによりH₂Sを増加させ、これが頚動脈小体の神経活動を刺激した。HO-2欠損マウスの頚動脈小体では、nNOS（神経型一酸化窒素合成酵素）存在量の代償性の増加が、一酸化窒素によるPKG依存性のH₂S調節を介して、O₂の感知を媒介していた。これらの結果は、3種類の気体が頚動脈小体内でどのように協調して働き、呼吸を調節しているかという機構を示している。

G. Yuan, C. Vasavda, Y.-J. Peng, V. V. Makarenko, G. Raghuraman, J. Nanduri, M. M. Gadalla, G. L. Semenza, G. K. Kumar, S. H. Snyder, and N. R. Prabhakar, Protein kinase G-regulated production of H₂S governs oxygen sensing. Sci. Signal. 8, ra37 (2015).