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突起形成を伴うアクチン細胞骨格リモデリングはHippo欠損マウスの心臓の再生に不可欠である
Actin cytoskeletal remodeling with protrusion formation is essential for heart regeneration in Hippo-deficient mice
Sci. Signal., 5 May 2015
Vol. 8, Issue 375, p. ra41
DOI: 10.1126/scisignal.2005781
Yuka Morikawa1,*, Min Zhang2,3,*, Todd Heallen1, John Leach2, Ge Tao2, Yang Xiao1,3, Yan Bai2,3, Wei Li4, James T. Willerson1, and James F. Martin1,2,5,6,†
1 Texas Heart Institute, Houston, TX 77030, USA.
2 Department of Molecular Physiology and Biophysics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
3 Institute of Biosciences and Technology, Texas A&M Health Science Center, Houston, TX 77030, USA.
4 Division of Biostatistics, Dan L. Duncan Cancer Center, Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
5 Program in Developmental Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
6 Cardiovascular Research Institute, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
† Corresponding author. E-mail: jfmartin@bcm.edu.
* These authors contributed equally to this work.
要約 哺乳類の心臓はうまく再生せず、傷害によって通常は心不全が生じる。Hippoシグナル伝達は、発生中の臓器の大きさを調節し、転写コアクチベーターYapの阻害により成体哺乳類の心筋細胞の再生を阻止する、進化的に保存されたキナーゼカスケードである。Yapは、培養細胞において、細胞増殖を促進する機械的シグナル伝達にも応答する。心筋細胞の更新および再生時に活性化される、Yapの標的遺伝子を同定するために、われわれは、Hippoシグナル伝達欠損マウス心臓において、Yapのクロマチン免疫沈降シークエンシング(ChIP-Seq)とmRNA発現プロファイリングを行った。Yapは、細胞周期進行タンパク質をコードする遺伝子と、F-アクチン重合を促進するタンパク質およびアクチン細胞骨格を細胞外マトリックスにつなぐタンパク質をコードする遺伝子を、直接的に調節することがわかった。後者のグループには、ヒトにおいてその欠損が筋ジストロフィーにつながる大きな分子複合体である、ジストロフィン糖タンパク質複合体の構成成分が含まれた。傷害を受けたHippoシグナル伝達欠損マウス心臓の瘢痕組織近傍の心筋細胞には、細胞骨格リモデリングを示唆する細胞突起が認められた。ジストロフィンの機能を欠損した、筋ジストロフィーのモデルであるmdx変異マウスの心臓では、傷害後、再生と細胞骨格リモデリングの障害が認められたが、心筋細胞増殖は正常であった。われわれのデータから、Yapは、細胞周期進行タンパク質をコードする遺伝子に加えて、細胞骨格リモデリングを促進する遺伝子を調節することが示された。したがって、Hippo経路からYapへの入力を遮断することで、Yapが心臓傷害に関連した機械的変化に応答して修復を促進するように、有利に働く可能性がある。
Y. Morikawa, M. Zhang, T. Heallen, J. Leach, G. Tao, Y. Xiao, Y. Bai, W. Li, J. T. Willerson, and J. F. Martin, Actin cytoskeletal remodeling with protrusion formation is essential for heart regeneration in Hippo-deficient mice. Sci. Signal. 8, ra41 (2015).