mTORC1阻害後の血管平滑筋細胞の分化にはGATA-6のリン酸化が必要である

Sci. Signal., 12 May 2015
Vol. 8, Issue 376, p. ra44
DOI: 10.1126/scisignal.2005482

Yi Xie^1,*, Yu Jin^1,*, Bethany L. Merenick^2,3,*, Min Ding^1,2,3, Kristina M. Fetalvero^2,3, Robert J. Wagner³, Alice Mai³, Scott Gleim¹, David F. Tucker^4,†, Morris J. Birnbaum⁴, Bryan A. Ballif⁵, Amelia K. Luciano¹, William C. Sessa¹, Eva M. Rzucidlo³, Richard J. Powell³, Lin Hou⁶, Hongyu Zhao⁶, John Hwa^1,2, Jun Yu¹, and Kathleen A. Martin^1,2,3,‡

¹ Yale Cardiovascular Research Center, Vascular Biology and Therapeutics Program, and Departments of Medicine and Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06511, USA.
² Department of Pharmacology and Toxicology, The Geisel School of Medicine at Dartmouth, Hanover, NH 03755, USA.
³ Department of Surgery, Section of Vascular Surgery, The Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, NH 03756, USA.
⁴ Institute for Diabetes, Obesity and Metabolism, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁵ Department of Biology, University of Vermont, Burlington, VT 05405, USA.
⁶ Department of Biostatistics, Yale School of Public Health, New Haven, CT 06510, USA.

^‡ Corresponding author. E-mail: kathleen.martin@yale.edu

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Integral Molecular, 3711 Market Street, Suite 900, Philadelphia, PA 19104, USA.

要約 成長中の血管や損傷した血管において、血管平滑筋細胞（VSMC）は、転写段階で調節される可逆的分化を受ける。この脱分化は、血管形成術やステント留置術に起因する損傷などの、血管損傷後のVSMC過形成にも関与する。ステントは、機械的支持を提供するとともに、機構的ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）の阻害物質であるラパマイシンを含有し、放出することがある。ラパマイシンは、VSMC過形成を抑制し、VSMC分化を促進する。われわれは、VSMCのラパマイシン誘導性分化には転写因子GATA-6が必要であったことを報告する。mTORC1阻害によって、GATA-6が安定化し、GATA-6の核内蓄積、DNAとの結合、収縮タンパク質をコードするプロモーターの転写活性化、増殖の抑制が促進された。これらの作用は、mTORC1阻害時にVSMCで活性化されるキナーゼAkt2によると考えられる、GATA-6のSer²⁹⁰でのリン酸化を介して生じた。ラパマイシンは、野生型マウスではGATA-6のリン酸化を誘導したが、Akt2^−/−マウスでは誘導しなかった。動脈損傷後の内膜過形成は、Akt2^−/−マウスにおいて野生型マウスよりも大きく、Akt2^−/−マウスにおける反応の悪化は、野生型GATA-6またはリン酸化模倣（S290D）変異GATA-6の局所過剰発現によって、リン酸化欠損（S290A）変異体を局所過剰発現させた場合よりも、大きくレスキューされた。われわれのデータからは、GATA-6とAkt2が、VSMCの増殖および分化のmTORC1を介する調節に関与することが示された。mTORC1の下流転写標的を同定することで、VSMCの過剰増殖を伴う心血管疾患と闘うための、細胞種特異的な薬剤標的がもたらされる可能性がある。

Y. Xie, Y. Jin, B. L. Merenick, M. Ding, K. M. Fetalvero, R. J. Wagner, A. Mai, S. Gleim, D. F. Tucker, M. J. Birnbaum, B. A. Ballif, A. K. Luciano, W. C. Sessa, E. M. Rzucidlo, R. J. Powell, L. Hou, H. Zhao, J. Hwa, J. Yu, and K. A. Martin, Phosphorylation of GATA-6 is required for vascular smooth muscle cell differentiation after mTORC1 inhibition. Sci. Signal. 8, ra44 (2015).