• ホーム
  • ZAP-70キナーゼの触媒活性がT細胞受容体経路の基本的なシグナル伝達および負のフィードバックを媒介する

ZAP-70キナーゼの触媒活性がT細胞受容体経路の基本的なシグナル伝達および負のフィードバックを媒介する

The catalytic activity of the kinase ZAP-70 mediates basal signaling and negative feedback of the T cell receptor pathway

Research Article

Sci. Signal., 19 May 2015
Vol. 8, Issue 377, p. ra49
DOI: 10.1126/scisignal.2005596

Hanna Sjölin-Goodfellow1,2,*,†, Maria P. Frushicheva3,*, Qinqin Ji4,*, Debra A. Cheng1,2, Theresa A. Kadlecek1,2, Aaron J. Cantor5,6, John Kuriyan5,6,7,8,9, Arup K. Chakraborty3,10,11,12,13,14,*,‡, Arthur R. Salomon4,15,*,‡, and Arthur Weiss1,2,*,‡

1 Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
2 Department of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
3 Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
4 Department of Chemistry, Brown University, Providence, RI 02912, USA.
5 Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA.
6 California Institute for Quantitative Biosciences, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA.
7 Department of Chemistry, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA.
8 Howard Hughes Medical Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA.
9 Physical Biosciences Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA 94720, USA.
10 Department of Physics, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
11 Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
12 Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
13 Institute for Medical Engineering & Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
14 Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, Massachusetts Institute of Technology, and Harvard University, Cambridge, MA 02139, USA.
15 Department of Molecular Biology, Cell Biology, and Biochemistry, Brown University, Providence, RI 02912, USA.

‡ Corresponding author. E-mail: as@brown.edu (A.R.S.); arupc@mit.edu (A.K.C.); aweiss@medicine.ucsf.edu (A.W.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Section for Immunology, Department of Experimental Medical Science, Lund University, 22184 Lund, Sweden.

要約 自己免疫を回避しながら、正常なT細胞の発生および病原体や形質転換細胞に対する効果的な免疫応答を確保するためには、T細胞受容体(TCR)と結合する抗原によるT細胞活性化を適正に調節する必要がある。SrcファミリーキナーゼLckおよびSykファミリーキナーゼZAP-70(70 kDのζ鎖結合タンパク質キナーゼ)は、TCRの会合に応じて、順次活性化され、T細胞活性化に至るTCRシグナル伝達機構の重要な成分として作用する。われわれは、ZAP-70の触媒活性の阻害下または非阻害下で、刺激されたT細胞と刺激されていないT細胞のリン酸化の時間的動態の差を定量的に比較する、質量分析法に基づくリン酸化プロテオーム研究を実施した。得られたデータから、ZAP-70のキナーゼ活性がLckを標的とする負のフィードバック経路を刺激し、それによって、TCRのCD3およびζ鎖成分の免疫受容活性化チロシンモチーフ(ITAM)およびZAP-70など、Lck下流のシグナル伝達分子のリン酸化パターンを調節することが示された。本研究では、野生型細胞、ZAP-70欠失細胞およびZAP-70の触媒活性を阻害した細胞におけるITAMリン酸化に関する実験所見を機構的に説明する計算モデルを開発した。このモデルには、ZAP-70のキナーゼ活性によるLck活性の負のフィードバック調節が組み入れられており、実験データと合致する、TCR ζ鎖のITAM内のチロシンのリン酸化順序を予測した。

H. Sjölin-Goodfellow, M. P. Frushicheva, Q. Ji, D. A. Cheng, T. A. Kadlecek, A. J. Cantor, J. Kuriyan, A. K. Chakraborty, A. R. Salomon, and A. Weiss, The catalytic activity of the kinase ZAP-70 mediates basal signaling and negative feedback of the T cell receptor pathway. Sci. Signal. 8, ra49 (2015).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2015年5月19日号

Editors' Choice

カルシウムシグナル伝達
ミルクはOrai1を必要とする

Research Article

ERKはアクチン重合を増強して移動中の持続的な先端突出を促す

足場タンパク質NHERF1の分子スイッチのおかげでミスフォールド変異型CFTRは形質膜での品質管理機構チェックポイントを回避できる

ZAP-70キナーゼの触媒活性がT細胞受容体経路の基本的なシグナル伝達および負のフィードバックを媒介する

最新のResearch Article記事

2025年04月22日号

がん細胞の再上皮化がオートファジーとDNA損傷を増加させる:乳がんの休眠と再発への影響

2025年04月08日号

統合失調症治療薬チオチキセンはアルギナーゼ1および連続的なエフェロサイトーシスを誘導することによってマクロファージを刺激して病原性細胞を除去する

2025年04月01日号

RIPK3はニューロンでRHIMドメイン依存性の抗ウイルス炎症転写を調整する

2025年03月25日号

細胞内RNAに結合するループス由来自己抗体はcGASに媒介される腫瘍免疫を活性化し、RNAを細胞へ送達することができる

2025年03月18日号

転移性前立腺がんにおいてキナーゼPLK1は、抗アンドロゲン剤エンザルタミドに対するヘッジホッグシグナル伝達依存性の耐性を促進する