• ホーム
  • 足場タンパク質NHERF1の分子スイッチのおかげでミスフォールド変異型CFTRは形質膜での品質管理機構チェックポイントを回避できる

足場タンパク質NHERF1の分子スイッチのおかげでミスフォールド変異型CFTRは形質膜での品質管理機構チェックポイントを回避できる

A molecular switch in the scaffold NHERF1 enables misfolded CFTR to evade the peripheral quality control checkpoint

Research Article

Sci. Signal., 19 May 2015
Vol. 8, Issue 377, p. ra48
DOI: 10.1126/scisignal.aaa1580

Cláudia A. Loureiro1,2, Ana Margarida Matos1,2, Ângela Dias-Alves1,2, Joana F. Pereira1,2, Inna Uliyakina2, Patrícia Barros1,2, Margarida D. Amaral2, and Paulo Matos1,2,*

1 Department of Human Genetics, National Health Institute Doutor Ricardo Jorge, Av. Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal.
2 Biosystems & Integrative Sciences Institute (BioISI), Faculty of Sciences, University of Lisboa, Campo Grande-C8, 1749-016 Lisboa, Portugal.

* Corresponding author. E-mail: phmatos@fc.ul.pt

要約 形質膜でのタンパク質品質管理機構(PPQC)は、E3ユビキチンリガーゼCHIP(carboxyl terminus of Hsc70 interacting protein、Hsc70相互作用タンパク質のカルボキシル末端)が関与する機構を介して、適切にフォールドされていないタンパク質を形質膜から除去する。VX-809などの一部の嚢胞性線維症(CF)薬は、CF膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の機能を部分的に保持するミスフォールド変異体(F508del-CFTRなど)の形質膜への輸送を改善するが、PPQCは、そのようなCF薬の有効性を制限する。われわれはF508del-CFTRを用いて、VX-809に曝露された肺の上皮細胞でPPQCチェックポイントを調べた。「レスキュー」されたF508del-CFTR(VX-809処理された細胞で細胞表面まで到達した一部のF508del-CFTR)をPPQCが認識するかどうかを決定したのは、足場タンパク質NHERF1(Na+/H+交換制御因子)の高次構造であった。細胞骨格制御因子Rac1を活性化させると、アクチン結合アダプタータンパク質ezrinとNHERF1との相互作用が促進され、レスキューされたF508del-CFTRと相互作用するNHERF1の2番目のPDZドメインの露出が引き起こされた。F508del-CFTRとNHERF1の2番目のPDZとの結合によってCHIPの動員が妨げられるため、Rac1活性化因子に同時曝露させた気道細胞では、VX-809の有効性は3倍近くになった。NHERF1とezrinの相互作用を妨げると、Rac1の活性化によるVX-809の有効性の増大は阻止されたが、ezrinのアクチン結合ドメインは、この有効性の増大に必須ではなかった。したがって、F508del-CFTRの大部分はアクチン細胞骨格に直接的にアンカーリングされたのではなく、Rac1シグナル伝達によって誘導されたezrinの活性化がNHERF1の高次構造の変化を引き起こしたことで、ミスフォールドされたCFTRは形質膜に結合して安定化できるようになったのだ。細胞表面でのCFTRの安定化に関するこれらの洞察は、CF治療を改善するための新たな標的を提供するものである。

C. A. Loureiro, A. M. Matos, Â. Dias-Alves, J. F. Pereira, I. Uliyakina, P. Barros, M. D. Amaral, and P. Matos, A molecular switch in the scaffold NHERF1 enables misfolded CFTR to evade the peripheral quality control checkpoint. Sci. Signal. 8, ra48 (2015).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2015年5月19日号

Editors' Choice

カルシウムシグナル伝達
ミルクはOrai1を必要とする

Research Article

ERKはアクチン重合を増強して移動中の持続的な先端突出を促す

足場タンパク質NHERF1の分子スイッチのおかげでミスフォールド変異型CFTRは形質膜での品質管理機構チェックポイントを回避できる

ZAP-70キナーゼの触媒活性がT細胞受容体経路の基本的なシグナル伝達および負のフィードバックを媒介する

最新のResearch Article記事

2025年09月30日号

電位依存性K+チャネルKv1.3のエンドサイトーシスの分子決定因子

2025年09月23日号

TIM3は細胞傷害性T細胞機能の状況依存的コレギュレーターである

2025年09月23日号

AMPKのアデノシン2A受容体依存性活性化はエピジェネティックな代謝リプログラミングを介してTH17細胞の病原性を抑制する

2025年09月16日号

インターロイキン15と18はmTORC1の非典型的活性化を通じてナチュラルキラー細胞の抗腫瘍機能を相乗的に刺激する

2025年09月16日号

野生型RASシグナル伝達はRAS変異型がんのきわめて重要な治療標的である