3種の抗体の併用は肺がんにおけるフィードバックを介したエルロチニブ耐性を消失させる

Sci. Signal., 2 June 2015
Vol. 8, Issue 379, p. ra53
DOI: 10.1126/scisignal.aaa0725

Maicol Mancini¹, Nadège Gaborit¹, Moshit Lindzen¹, Tomer Meir Salame², Massimiliano Dall'Ora¹, Michal Sevilla-Sharon¹, Ali Abdul-Hai^1,3, Julian Downward^4,5, and Yosef Yarden^1,*

¹ Department of Biological Regulation, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
² Department of Biological Services, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
³ Kaplan Medical Center, Rehovot 76100, Israel.
⁴ Signal Transduction Laboratory, Francis Crick Institute, London WC2A 3LY, UK.
⁵ Lung Cancer Group, The Institute of Cancer Research, London SW3 6JB, UK.

* Corresponding author. E-mail: yosef.yarden@weizmann.ac.il

要約 上皮増殖因子受容体（EGFR）の一次変異を有する肺がん患者は、標的キナーゼ阻害薬に対して初めは反応を示すものの、第二点突然変異（T790M）のために耐性を獲得することが多い。しかし、臨床試験では、変異受容体の活性化を遮断し、そのため触媒部位またはATP結合部位を標的とする分子への耐性を迂回するはずの抗EGFRモノクローナル抗体（mAb）を患者に投与したとき、生存率は向上しないことが見いだされている。われわれはT790M変異を有する細胞株を用い、EGFRのみに対するmAbへの長期曝露が、（i）細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）経路を刺激する、（ii）EGFRファミリーの他のメンバーをコードするHER2（ヒト上皮増殖因子受容体2）およびHER3、ならびにHGF（受容体チロシンキナーゼMETのリガンド）をコードする遺伝子の転写を誘導する、および（iii）METとHER3の相互作用を刺激する（これはMET活性を促進した）ことによって、ネットワーク再配線を引き起こすことを発見した。EGFR特異的mAbに、HER2およびHER3を標的とするmAbを追加することで、培養肺がん細胞におけるこのような補償フィードバックループが抑制された。エルロチニブと単一機能を遮断するEGFR mAbの併用投与に耐性をもつ細胞を異種移植したマウスにおける、全3種の受容体を標的とする3つのmAbの併用は、ERK活性化を抑制し、受容体の分解を加速し、正常細胞の増殖は阻害せずに腫瘍細胞の増殖を阻害し、腫瘍の増殖を顕著に抑制した。これらの知見は、単一の抗体を用いる治療パラダイムへの耐性をもたらすフィードバックループを明らかにし、肺がん患者に対する新たな治療戦略を示唆している。

M. Mancini, N. Gaborit, M. Lindzen, T. Meir Salame, M. Dall'Ora, M. Sevilla-Sharon, A. Abdul-Hai, J. Downward, and Y. Yarden, Combining three antibodies nullifies feedback-mediated resistance to erlotinib in lung cancer. Sci. Signal. 8, ra53 (2015).