カルシニュリン結合パートナーのPxIxITモチーフを模倣するカルシニュリン−NFATcシグナル伝達の小分子阻害薬の同定

Sci. Signal. 23 Jun 2015:
Vol. 8, Issue 382, pp. ra63
DOI: 10.1126/scisignal.2005918

Minos-Timotheos Matsoukas^1,*, Álvaro Aranguren-Ibáñez^2,*, Teresa Lozano³, Virginia Nunes⁴, Juan José Lasarte³, Leonardo Pardo^1,†, and Mercè Pérez-Riba^2,†

¹ Laboratori de Medicina Computacional, Unitat de Bioestadística, Facultat de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona, 08193 Bellaterra, Spain.
² Cellular Signalling Group, Laboratori de Genètica Molecular, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), 08908 L'Hospitalet de Llobregat, Spain.
³ Programa de Inmunología e Inmunoterapia, Centro de Investigación Médica Aplicada - CIMA, Universidad de Navarra, IDISNA, Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra, Navarra, Spain.
⁴ Laboratori de Genètica Molecular, IDIBELL, U-730, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), and Departament de Ciències Fisiològiques II, Facultat de Medicina, Universitat de Barcelona, 08908 Hospitalet del Llobregat, Spain.

† Corresponding author. E-mail: leonardo.pardo@uab.es (L.P.); mpr@idibell.cat (M.P.-R.)

* These authors contributed equally to this work.

要約 カルシニュリン（CN）は、Ca²⁺およびカルモジュリンに活性を依存するセリンおよびスレオニンプロテインホスファターゼであり、免疫抑制薬シクロスポリンA（CsA）およびタクロリムス（FK506）の標的である。CNは、保存されたPxIxITモチーフに結合することでT細胞における転写因子のNFATc（活性化T細胞の核因子）ファミリーメンバーを脱リン酸化し活性化する。脱リン酸化されると、NFATcタンパク質は、核に移動し、T細胞増殖および免疫反応に必要とされるサイトカインおよびケモカインをコードする遺伝子の発現を刺激する。われわれは、約550万の市販されている「薬物様」化合物についてファーマコフォアに基づく仮想スクリーニングを実施し、CNに依存するNFATcシグナル伝達の活性化を阻害し、免疫抑制療法の薬物候補となりうる非ペプチド性化合物を同定した。PxIxITモチーフを模倣した化合物32つのうち7つが、CNのホスファターゼ活性を阻害することなく、in vitroでCNへの結合をNFATcと競合した。さらに、活性化されたヒトCD4⁺ T細胞において、7つの化合物のうち4つが、NFATcに依存する遺伝子の発現、サイトカイン産生、および細胞増殖を阻害したことから、これらには免疫抑制薬としての治療効果の可能性があるかもしれないことが示唆される。

Citation: M.-T.Matsoukas, Á. Aranguren-Ibáñez, T. Lozano, V. Nunes, J. J. Lasarte, L. Pardo, M. Pérez-Riba, Identification of small-molecule inhibitors of calcineurin-NFATc signaling that mimic the PxIxIT motif of calcineurin binding partners. Sci. Signal. 8, ra63 (2015).