IRE1は病的状態下での小胞体膜透過と細胞死を阻止する

Sci. Signal. 23 Jun 2015:
Vol. 8, Issue 382, pp. ra62
DOI: 10.1126/scisignal.aaa0341

Kohsuke Kanekura^1,2, Xiucui Ma³, John T. Murphy³, Lihua J. Zhu⁴, Abhinav Diwan^3,5, and Fumihiko Urano^1,6,*

¹ Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research, Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
² Department of Molecular Pathology, Tokyo Medical University, Tokyo 160-8402, Japan.
³ Division of Cardiology, Department of Medicine, Center for Cardiovascular Research, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
⁴ Programs in Molecular, Cell and Cancer Biology, Molecular Medicine, and Bioinformatics and Integrative Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01655, USA.
⁵ John Cochran VA Medical Center, St. Louis, MO 63106, USA.
⁶ Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.

* Corresponding author. E-mail: urano@dom.wustl.edu

要約 小胞体（ER）は、細胞生存のきわめて重要な調節因子であることが明らかになっている。IRE1は、キナーゼ活性とRNase活性をもつ膜貫通タンパク質で、ERに局在し、ERストレスに対する抵抗性を増進する。われわれは、IRE1がERストレス介在性細胞死を防ぐ機構を示した。ERストレスを受けている細胞において、IRE1シグナル伝達は、BaxおよびBakを介するER膜透過と細胞死を阻止した。キナーゼ活性によって起こるIRE1シグナル伝達が抑制されると、BH3ドメイン含有タンパク質Bnip3が蓄積し、このタンパク質が続いて、ER膜内のBaxとBakをオリゴマー化させ、ER膜透過を引き起こした。その結果、ERストレスへの応答において、IRE1を欠損した細胞はER内容物の漏出を起こしやすく、これが、ミトコンドリア内のカルシウムの蓄積、細胞質内の酸化ストレス、そして最終的に細胞死を伴った。われわれの結果は、ERから発生する細胞死初期化段階の阻止にIRE1が果たす役割を明らかにするとともに、糖尿病やウォルフラム症候群などの、ERストレスを特徴とする疾患の治療の標的候補を示している。

Citation: K. Kanekura, X. Ma, J. T. Murphy, L. J. Zhu, A. Diwan, F. Urano, IRE1 prevents endoplasmic reticulum membrane permeabilization and cell death under pathological conditions. Sci. Signal. 8, ra62 (2015).