ヘパラン硫酸プロテオグリカンの内皮トランスグルタミナーゼ-2との相互作用はVEGF₁₆₅誘導性血管新生を制限する

Sci. Signal. 14 Jul 2015:
Vol. 8, Issue 385, pp. ra70
DOI: 10.1126/scisignal.aaa0963

Nathan Beckouche^1,2,3,4,5, Marine Bignon^1,2,3,4, Virginie Lelarge^1,2,3,4,5, Thomas Mathivet^1,2,3, Cathy Pichol-Thievend^1,2,3,4,5, Sarah Berndt^1,2,3,4, Julie Hardouin⁶, Marion Garand^1,2,3, Corinne Ardidie-Robouant^1,2,3,4, Alain Barret^1,2,3,4, Gerry Melino⁷, Hugues Lortat-Jacob^8,9,10, Laurent Muller^1,2,3,4, Catherine Monnot^{1,2,3,4,*,†}, and Stephane Germain^1,2,3,4,11,*

¹ Collège de France, Center for Interdisciplinary Research in Biology, Paris F-75005, France.
² CNRS, UMR 7241, Paris F-75005, France.
³ INSERM U1050, Paris F-75005, France.
⁴ Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer.
⁵ Universite Pierre et Marie Curie (ED 394), Paris F-75005, France.
⁶ Universite de Rouen Laboratoire Polymères Biopolymeres Surfaces, UMR CNRS 6270, Mont-Saint-Aignan F-76821, France.
⁷ MRC Toxicology Unit, University of Leicester, Leicester LE1 9HN, UK.
⁸ Université Grenoble Alpes, Institut de Biologie Structurale (IBS), Grenoble F-38000, France.
⁹ CNRS, IBS, Grenoble F-38000, France.
¹⁰ Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Direction des Sciences du Vivant, IBS, Grenoble F-38000, France.
¹¹ Department of Pathology, Saint-Louis Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris F-75010, France.

† Corresponding author. E-mail: catherine.monnot@college-de-france.fr

* These authors contributed equally to this work.

要約 発芽的血管新生は、細胞外マトリックス（ECM）に局在し、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）として知られるヘパラン硫酸（HS）含有タンパク質に結合する、血管内皮増殖因子（VEGF₁₆₅）によって刺激される。HSPGによるVEGF₁₆₅の提示によって、VEGF受容体-2（VEGFR2）シグナル伝達が増強される。われわれは、HSPGに結合するTG2が、VEGF₁₆₅とHSの相互作用と血管新生に及ぼす影響を検討した。tg2欠損マウスでは、網膜血管形成の一過性の増強と、VEGF₁₆₅含有マトリゲル移植片の血管新生の増加が認められた。さらに、TG2をノックダウンした内皮細胞では、VEGF₁₆₅誘導性の発芽と遊走の促進が認められ、VEGFR2のTyr⁹⁵¹でのリン酸化の増加と、標的であるSrcおよびAktのリン酸化の増加を伴った。VEGFR2のTyr¹¹⁷⁵でのリン酸化、あるいは、VEGF₁₆₅に応答した細胞増殖やVEGF₁₂₁に応答した発芽またはシグナル伝達には、TG2ノックダウンによる影響は認められなかった。VEGFR2のTyr⁹⁵¹でのリン酸化の低下は、ECMに局在するTG2が、HSとの結合能力を必要とするが触媒活性は必要としない形で、VEGF₁₆₅の内皮ECMとの結合を低下させたことに起因した。表面プラズモン共鳴法により、TG2はVEGF₁₆₅とHSの相互作用を妨げることが示された。これらの結果からは、TG2がVEGF₁₆₅-HSPG複合体の形成を制御することが示されており、この制御を薬理学的標的とすることで、発生的および治療的血管新生を調整できる可能性が示唆される。

Citation: N. Beckouche, M. Bignon, V. Lelarge, T. Mathivet, C. Pichol-Thievend, S. Berndt, J. Hardouin, M. Garand, C. Ardidie-Robouant, A. Barret, G. Melino, H. Lortat-Jacob, L. Muller, C. Monnot, S. Germain, The interaction of heparan sulfate proteoglycans with endothelial transglutaminase-2 limits VEGF₁₆₅-induced angiogenesis. Sci. Signal. 8, ra70 (2015).