TLR4活性化において単一細胞シグナル伝達の異なる特性はMyD88およびTRIF経路により付与される

Sci. Signal. 14 Jul 2015:
Vol. 8, Issue 385, pp. ra69
DOI: 10.1126/scisignal.aaa5208

Zhang Cheng^1,2,*, Brooks Taylor^1,2,*, Diana R. Ourthiague², and Alexander Hoffmann^1,2,†

¹ Institute for Quantitative and Computational Biosciences and Department of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90025, USA.
² San Diego Center for Systems Biology and Department of Chemistry and Biochemistry, University of California, San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093, USA.

† Corresponding author. E-mail: ahoffmann@ucla.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約 Toll様受容体（TLR）は、特定の病原体関連分子パターンを認識し、アダプタータンパク質MyD88（myeloid differentiation marker 88、ミエロイド分化マーカー88）またはTRIF（TIR domain-containing adaptor protein-inducing interferon-β、TIRドメイン含有アダプタータンパク質誘導インターフェロンβ）に依存するシグナル伝達経路を通して自然免疫応答を開始させる。TLR4は特に、両方のアダプタータンパク質を用いて転写因子核因子κB（NF-κB）を活性化させる。しかし、これらの2つの経路の特異性および重複性はまだ明らかにされていない。われわれは、数学モデルを開発し、それぞれの経路がどのようにしてNF-κB活性の異なる力学的特性をコードするか、単一細胞の測定において観察される高い可変性に寄与するかを示した。細胞表面で受容体と会合するMyD88周囲の高分子シグナル伝達プラットホームの集合体は、信頼性のあるデジタルのNF-κBシグナルを生み出す初回反応のタイミングを決定した。対照的に、リガンド誘導性のエンドソームへの受容体内在化は、ノイズがあり遅延しているが持続性のあるNF-κBシグナルをTRIFを通して生み出した。反復性の数学モデルの開発により、われわれは、MyD88およびTRIFを介した経路が、病原体の脅威に関する情報を伝達するリガンド濃度依存性シグナル伝達の力学を提供する分子機構を予測した。

Citation: Z. Cheng, B. Taylor, D. R. Ourthiague, A. Hoffmann, Distinct single-cell signaling characteristics are conferred by the MyD88 and TRIF pathways during TLR4 activation. Sci. Signal. 8, ra69 (2015).