プロテインホスファターゼ2A調節サブユニットB56αは心臓でホスファターゼ活性を制限する

Sci. Signal. 21 Jul 2015:
Vol. 8, Issue 386, pp. ra72
DOI: 10.1126/scisignal.aaa5876

Sean C. Little,^1,2 Jerry Curran,^1,2 Michael A. Makara,^1,2 Crystal F. Kline,^1,2 Hsiang-Ting Ho,^1,2 Zhaobin Xu,^1,2 Xiangqiong Wu,^1,3 Iuliia Polina,^1,2 Hassan Musa,^1,2 Allison M. Meadows,^1,2 Cynthia A. Carnes,^1,4 Brandon J. Biesiadecki,^1,2 Jonathan P. Davis,^1,2 Noah Weisleder,^1,2 Sandor Györke,^1,2 Xander H. Wehrens,⁵ Thomas J. Hund,^1,3 Peter J. Mohler^1,2,6*

¹ Dorothy M. Davis Heart and Lung Research Institute, The Ohio State University Wexner Medical Center, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
² Department of Physiology and Cell Biology, The Ohio State University Wexner Medical Center, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
³ Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
⁴ College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
⁵ Cardiovascular Research Institute, Departments of Molecular Physiology and Biophysics, and Medicine (Cardiology), Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
⁶ Department of Internal Medicine, The Ohio State University Wexner Medical Center, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.

* Corresponding author. E-mail: peter.mohler@osumc.edu

要約 プロテインホスファターゼ2A（PP2A）は、触媒、足場、および調節サブユニットからなるセリンスレオニン選択的ホロ酵素である。心臓において、PP2A活性は心臓の興奮収縮連関に必要であり、アドレナリン作動性シグナル伝達の中心となっている。われわれは、PP2A調節サブユニットB56α（13の調節サブユニットのうちの1つ）の欠損マウスでは心臓生理の変化と相関した心臓のPP2Aシグナル伝達が変化していることを見出した。これは、B56α調節サブユニットにPP2Aの過剰活性を抑える自己抑制的な役割があることを示唆している。B56αの発現を低下させたマウスでのPP2A活性の増加は、心拍数の低下、心拍変動の増加、伝導障害、副交感神経作用薬に対する心拍の感受性の亢進をもたらした。B56α^+/−筋細胞でPP2A活性を増大させると、Ca²⁺波とCa²⁺スパークが低下し、心筋細胞におけるCa²⁺調節に関与する細胞内膜上のイオンチャネルであるリアノジン受容体RyR₂のリン酸化（すなわち活性化）が減少した。B56αの自己抑制的な役割と一致して、他のPP2Aサブユニットの存在量に変化のない状態でB56αをin vivoで発現させると、ホスファターゼの基本活性が低下した。すなわち、B56αをin vivoで発現させると、結果的に、心拍の副交感神経による調節が抑制され、心筋細胞におけるRyR₂のリン酸化が増加した。これらのデータは、PP2Aホロ酵素に不可欠な構成要素が、心臓においてPP2A酵素活性を調節するうえで重要な抑制的役割を担うことを示す。

Citation: S. C. Little, J. Curran, M. A. Makara, C. F. Kline, H.-T. Ho, Z. Xu, X. Wu, I. Polina, H. Musa, A. M. Meadows, C. A. Carnes, B. J. Biesiadecki, J. P. Davis, N. Weisleder, S. Györke, X. H. Wehrens, T. J. Hund, P. J. Mohler, Protein phosphatase 2A regulatory subunit B56α limits phosphatase activity in the heart. Sci. Signal. 8, ra72 (2015).