NF-κBシグナル伝達は転写因子HNF-1αを抑制することにより肝細胞がん中のmiR-194による負の調節を抑える

Sci. Signal. 28 Jul 2015:
Vol. 8, Issue 387, pp. ra75
DOI: 10.1126/scisignal.aaa8441

Chunyang Bao,^1* Yan Li,^1,2* Lin Huan,¹ Yuannv Zhang,¹ Fangyu Zhao,¹ Qifeng Wang,² Linhui Liang,² Jie Ding,² Li Liu,² Taoyang Chen,³ Jinjun Li,¹ Ming Yao,¹ Shenglin Huang,^2† Xianghuo He,^1,2†

¹ State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital, Shanghai JiaoTong University School of Medicine, Shanghai 200032, China.
² Fudan University Shanghai Cancer Center and Institutes of Biomedical Sciences; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China.
³ Qidong Liver Cancer Institute, Qidong, Jiangsu 226200, China.

* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: xhhe@fudan.edu.cn (X.H.); slhuang@fudan.edu.cn (S.H.)

要約 炎症性転写因子核因子κB（NF-κB）の構成的活性化は肝細胞がん（HCC）の進行に重要な役割を果たしている。新たなNF-κBシグナル伝達調節因子はノンコーディングRNA、特にマイクロRNA（miRNA）である。われわれは、以前、HCC細胞に腫瘍壊死因子α（TNFα）を添加したときのNF-κB活性の誘導を抑制するmiRNAを特定した。本研究では、これらのmiRNAのうち、肝臓特異的miR-194の存在量がHCC組織内で低下しており、miR-194の存在量の低さは血管浸潤の発生率の高さと相関していることを明らかにした。miR-194の過剰発現は、培養中のHCC細胞の移動および侵襲性ならびにマウスにおける転移播種を抑制した。NF-κB活性化に関与するユビキチンリガーゼである3要素モチーフ含有23（TRIM23）および機能不明なタンパク質である染色体21オープンリーディングフレーム91（C21ORF91）をコードする転写産物が、HCC細胞におけるmiR-194の直接的な標的として同定された。いずれかのタンパク質をノックダウンすると、ルシフェラーゼNF-κBレポーターの活性が低下した。また、炎症性サイトカインであるNF-κB経路のアクチベーターTNFαは、肝細胞核因子-1α（HNF-1α）の存在量を減少させることにより、miR-194の転写を阻害した。miR-194の存在量はHNF-1αの存在量と正の相関があり、ヒトHCC組織中のTNFαの存在量とは逆の相関があった。以上、われわれは、TNFα-NF-κBシグナル伝達がHNF-1αによるmiR-194の発現を抑制することにより、負の調節をオフにする経路を特定し、これにより、炎症経路、miRNAおよびHCC転移をつなぐ機序に関する洞察が得られた。

Citation: C. Bao, Y. Li, L. Huan, Y. Zhang, F. Zhao, Q. Wang, L. Liang, J. Ding, L. Liu, T. Chen, J. Li, M. Yao, S. Huang, X. He, NF-κB signaling relieves negative regulation by miR-194 in hepatocellular carcinoma by suppressing the transcription factor HNF-1α. Sci. Signal. 8, ra75 (2015).