HDL結合スフィンゴシン1-リン酸は内皮細胞受容体S1P₁に対するバイアスアゴニストとして働き血管の炎症を抑制する

Sci. Signal. 11 Aug 2015:
Vol. 8, Issue 389, pp. ra79
DOI: 10.1126/scisignal.aaa2581

Sylvain Galvani,¹ Marie Sanson,¹ Victoria A. Blaho,¹ Steven L. Swendeman,¹ Heather Conger,² Björn Dahlbäck,³ Mari Kono,⁴ Richard L. Proia,⁴ Jonathan D. Smith,² Timothy Hla^{1 *}

¹ Center for Vascular Biology, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weill Cornell Medical College, Cornell University, New York, NY 10065, USA.
² Department of Cellular and Molecular Medicine, Cleveland Clinic Lerner Research Institute, Cleveland, OH 44195, USA.
³ Department of Translational Medicine, Skåne University Hospital, Lund University, 214 28 Malmö, Sweden.
⁴ Genetics of Development and Disease Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

* Corresponding author. E-mail: tih2002@med.cornell.edu

要約 スフィンゴシン1-リン酸受容体（S1P₁）は内皮細胞に豊富に存在し、そこで血管の発生および微小血管のバリア機能を制御している。成体マウスにおける内皮細胞S1P₁の役割を検討する中で、われわれは、炎症がみられる動脈血管領域において内皮S1P₁シグナルが増強していることを見いだした。ICAM-1などの炎症促進性接着タンパク質の存在量は、内皮細胞特異的にS1pr1を欠失しているマウスでは増加し、内皮細胞特異的にS1pr1を過剰発現しているマウスでは減少しており、このことは血管疾患においてS1P₁が保護的に働くことを示唆している。循環血中ではシャペロンのApoM⁺HDL（HDL）またはアルブミンがスフィンゴシン1-リン酸（S1P）に結合していることから、われわれは、各シャペロンに結合したS1Pが培養ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC）のシグナル伝達に及ぼす影響を検討した。ApoM⁺HDL-S1PへのHUVECの曝露は、細胞表面S1P₁-β-アレスチン2複合体の形成を促進し、炎症促進性サイトカインTNFαがNF-κBを活性化してICAM-1存在量を増加させる能力を減弱したが、アルブミン-S1Pへの曝露はこれらを引き起こさなかった。シャペロンに結合したS1PはMAPKの活性化を誘発したが、アルブミン-S1PはG_i活性化の亢進と受容体のエンドサイトーシスを引き起こした。高コレステロール血症を有するアテローム性動脈硬化症Apoe^−/−マウスモデルにおける内皮細胞特異的なS1pr1の欠失は、下行大動脈における動脈硬化病変の形成を増強させた。われわれは、S1P₁に対してバイアスアゴニストとして働くApoM⁺HDLの能力が血管の炎症を阻止すること、またこれにより、心血管におけるHDLの保護的機能を部分的に説明できるかもしれないと考える。

Citation: S. Galvani, M. Sanson, V. A. Blaho, S. L. Swendeman, H. Conger, B. Dahlbäck, M. Kono, R. L. Proia, J. D. Smith, T. Hla, HDL-bound sphingosine 1-phosphate acts as a biased agonist for the endothelial cell receptor S1P₁ to limit vascular inflammation. Sci. Signal. 8, ra79 (2015).