NKG2D-DAP10受容体複合体のユビキチン依存性エンドサイトーシスはヒトNK細胞においてシグナル伝達と機能を活性化する

Sci. Signal. 27 Oct 2015:
Vol. 8, Issue 400, pp. ra108
DOI: 10.1126/scisignal.aab2724

Linda Quatrini^1,*, Rosa Molfetta¹, Beatrice Zitti¹, Giovanna Peruzzi², Cinzia Fionda¹, Cristina Capuano³, Ricciarda Galandrini³, Marco Cippitelli¹, Angela Santoni^1,4,†, and Rossella Paolini^1,4,†

¹ Department of Molecular Medicine, "Sapienza" University of Rome, 00161 Rome, Italy.
² Istituto Italiano di Tecnologia, CLNS@Sapienza, "Sapienza" University of Rome, 00161 Rome, Italy.
³ Department of Experimental Medicine, "Sapienza" University of Rome, 00161 Rome, Italy.
⁴ Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti, "Sapienza" University of Rome, 00161 Rome, Italy.

† Corresponding author. E-mail: rossella.paolini@uniroma1.it (R.P.); angela.santoni@uniroma1.it (A.S.)

* Present address: Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy, Aix Marseille Universit? UM2, INSERM, U1104, CNRS UMR7280, 13288 Marseille, France.

要約 細胞傷害性リンパ球は、活性化受容体であるNK受容体グループ2メンバーD（NKG2D）とシグナル伝達コンピテントアダプターであるDNAX活性化タンパク質10（DAP10）の存在を共有しており、NKG2DとDAP10はともに抗腫瘍免疫監視において重要な役割を果たしている。リガンドによって刺激されるとNKG2D-DAP10複合体の内部移行、リソソームへの配送による分解が誘導される。ヒトNK細胞と細胞株を用いた実験では、リガンドに誘導されるNKG2D-DAP10のエンドサイトーシスがDAP10のユビキチン化に依存することが見出され、このユビキチン化は内部移行した複合体の分解にも必要だった。さらに、生化学的解析と顕微鏡的解析の併用によって、ユビキチン依存性の受容体エンドサイトーシスが、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）と細胞傷害性顆粒や炎症性サイトカインインターフェロンγの分泌などのNK細胞機能の活性化に必要であることが示された。これらの結果から、NKG2D-DAP10のエンドサイトーシスが細胞表面受容体の存在量を減少させ、細胞傷害性リンパ球におけるシグナル伝達結果を調節する手段になっていることが示唆される。

Citation: L. Quatrini, R. Molfetta, B. Zitti, G. Peruzzi, C. Fionda, C. Capuano, R. Galandrini, M. Cippitelli, A. Santoni, R. Paolini, Ubiquitin-dependent endocytosis of NKG2D-DAP10 receptor complexes activates signaling and functions in human NK cells. Sci. Signal. 8, ra108 (2015).