iRhom1とiRhom2の細胞質ドメインの欠損はプロテアーゼADAM17によるTNF受容体の切断を促進する

Sci. Signal. 03 Nov 2015:
Vol. 8, Issue 401, pp. ra109
DOI: 10.1126/scisignal.aac5356

Sathish K. Maney^1,*, David R. McIlwain^1,2,*, Robin Polz^1,*, Aleksandra A. Pandyra^3,*, Balamurugan Sundaram¹, Dorit Wolff¹, Kazuhito Ohishi⁴, Thorsten Maretzky⁵, Matthew A. Brooke⁶, Astrid Evers⁵, Ananda A. Jaguva Vasudevan¹, Nima Aghaeepour², Jürgen Scheller⁷, Carsten Münk¹, Dieter Häussinger¹, Tak W. Mak⁸, Garry P. Nolan², David P. Kelsell⁶, Carl P. Blobel^4,9, Karl S. Lang^3,†, and Philipp A. Lang^1,10,†,‡

¹ Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Medical Faculty, University Hospital, Heinrich Heine University Düsseldorf, Moorenstrasse 5, 40225 Düsseldorf, Germany.
² Baxter Laboratory in Stem Cell Biology, Department of Microbiology and Immunology, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA.
³ Institute of Immunology, Medical Faculty, University of Duisburg-Essen, Hufelandstrasse 55, Essen 45147, Germany.
⁴ Department of Pathology, Graduate School of Medicine, Osaka University, 2-2 Yamadaoka, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
⁵ Arthritis and Tissue Degeneration Program, Hospital for Special Surgery, New York, NY 10021, USA.
⁶ Centre for Cell Biology and Cutaneous Research, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, 4 Newark Street, London E1 2AT, UK.
⁷ Institute of Biochemistry and Molecular Biology II, Medical Faculty, Heinrich Heine University Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany.
⁸ Campell Family Institute for Breast Cancer Research, Ontario Cancer Institute, University Health Network, 620 University Avenue, Toronto, Ontario M5G 2C1, Canada.
⁹ Departments of Medicine and of Physiology, Biophysics and Systems Biology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY 10021, USA.
¹⁰ Department of Molecular Medicine II, Medical Faculty, Heinrich Heine University Düsseldorf, Universitätsstrasse 1, 40225 Düsseldorf, Germany.

‡ Corresponding author. E-mail: philipp.lang@med.uni-duesseldorf.de

* These authors contributed equally to this work.

† These authors contributed equally to this work.

要約 プロテアーゼADAM17（a disintegrin and metalloproteinase 17、ディスインテグリン・メタロプロテイナーゼ17）は、腫瘍壊死因子（TNF）とその受容体など、多様な膜貫通タンパク質の細胞表面からの切断を触媒する。TNF受容体（TNFR）が細胞表面から遊離すると、自然免疫応答に必須のサイトカインであるTNFに対する細胞応答が弱まる可能性があり、プログラム細胞死は促進されるが敗血症も促進される可能性がある。ロンボイドプロテアーゼファミリーの触媒不活性型メンバーであるiRhom1とiRhom2は、ADAM17の細胞内輸送と成熟を媒介する。iRhom1またはiRhom2のいずれかの伸長したアミノ末端細胞質ドメインに部分欠損（ΔNとする）があると、線維肉腫細胞において、ADAM17の活性、TNFRの切断、TNF誘導細胞死に対する抵抗性が増加することが遺伝子スクリーニングによってわかった。iRhom-ΔNの発現による作用はADAM17阻害薬によって妨げられたが、他のADAMファミリーメンバーの阻害薬では妨げられなかった。iRhom1とiRhom2は機能が重複していることから、iRhomのアミノ末端には保存された役割があることが示唆される。胼胝‐食道がん（tylosis with esophageal cancer：TOC）と呼ばれる優性遺伝性のがん感受性症候群の患者由来細胞は、iRhom2のアミノ末端に変異を保有している。TOC患者由来のケラチノサイトでは、健常ドナー由来の細胞と比べて、TNFR1の切断が増加していた。今回の結果は、iRhom1とiRhom2のアミノ端末の欠損によって、ADAM17の活性が促進されるにもかかわらずTNFシグナル伝達が損なわれる仕組みを説明するものであり、アミノ末端領域の変異ががん素因症候群であるTOCにどのように寄与しているのかについても説明している可能性がある。

Citation: S. K. Maney, D. R. McIlwain, R. Polz, A. A. Pandyra, B. Sundaram, D. Wolff, K. Ohishi, T. Maretzky, M. A. Brooke, A. Evers, A. A. J. Vasudevan, N. Aghaeepour, J. Scheller, C. Münk, D. Häussinger, T. W. Mak, G. P. Nolan, D. P. Kelsell, C. P. Blobel, K. S. Lang, P. A. Lang, Deletions in the cytoplasmic domain of iRhom1 and iRhom2 promote shedding of the TNF receptor by the protease ADAM17. Sci. Signal. 8, ra109 (2015).