Orai1チャネル内のカルシウム蓄積領域（CAR）がCa²⁺の透過とSOCEに誘導される遺伝子転写を促進する

Sci. Signal. 22 Dec 2015:
Vol. 8, Issue 408, pp. ra131
DOI: 10.1126/scisignal.aab1901

Irene Frischauf^1,*, Vasilina Zayats^2,3,*, Michael Deix¹, Anna Hochreiter^1,4, Isaac Jardin¹, Martin Muik¹, Barbara Lackner¹, Barbora Svobodová^1,5, Teresa Pammer¹, Monika Litviňuková¹, Amrutha Arumbakam Sridhar¹, Isabella Derler¹, Ivan Bogeski⁶, Christoph Romanin¹, Rüdiger H. Ettrich^2,3,†, and Rainer Schindl^1,†

¹ Institute of Biophysics, JKU Life Science Center, Johannes Kepler University Linz, Gruberstrasse 40, 4020 Linz, Austria.
² Center for Nanobiology and Structural Biology, Institute of Microbiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, Zamek 136, CZ-373 33 Nove Hrady, Czech Republic.
³ Faculty of Sciences, University of South Bohemia, Zamek 136, CZ-373 33 Nove Hrady, Czech Republic.
⁴ Institute of Experimental and Clinical Cell Therapy, Paracelsus Medical University, A-5020 Salzburg, Austria.
⁵ Institute of Biophysics, Medical University of Graz, A-8010 Graz, Austria.
⁶ Department of Biophysics, School of Medicine, University of Saarland, D-66421 Homburg, Germany.

† Corresponding author. E-mail: rainer.schindl@jku.at (R.S.); ettrich@nh.cas.cz (R.H.E.)

* These authors contributed equally to this work.

要約  Ca²⁺放出活性化型Ca²⁺チャネルは、非常に多くの細胞種でCa²⁺流入を媒介し、それによって多様な細胞機能を調節している。チャネル複合体は、小胞体Ca²⁺感知タンパク質間質相互作用分子1（STIM1）および細胞膜Ca²⁺チャネルOrai1で構成される。STIM1とOrai1から成るチャネルは、細胞外Ca²⁺濃度の低い環境下でもCa²⁺流入を媒介する。われわれは、Orai1の活性がさまざまなCa²⁺濃度環境に適応するかどうかを調べた。ホモロジーモデリングと分子動態シミュレーションを用いて、Orai1の細孔入口に細胞外Ca²⁺蓄積領域（CAR）の存在を予測した。さらに、CARに変異を有するOrai1タンパク質のシミュレーションと生細胞実験を併用して、すなわち、ループ3がループ1（CARの部位）と一過性の静電気的相互作用をもつようなOrai1チャネルのシミュレーションと電気生理学的記録によって、外部Ca²⁺濃度の低い条件下でもCARがCa²⁺の透過をきわめて効率よく促進することを確認した。これらの結果と一致して、Orai1 CAR変異タンパク質を発現する細胞では、Ca²⁺によって活性化される転写因子である活性化T細胞核内因子（NFAT）によって刺激される遺伝子発現が損なわれた。われわれは、Ca²⁺選択的なイオン透過を可能とする選択性フィルターのごく近接にCARを有するOrai1チャネルの構造のおかげで、局所的な細胞外Ca²⁺濃度が高められ、Ca²⁺濃度の比較的低い環境下でもCa²⁺依存性の遺伝子制御が維持されるものと提唱する。

Citation: I. Frischauf, V. Zayats, M. Deix, A. Hochreiter, I. Jardin, M. Muik, B. Lackner, B. Svobodová, T. Pammer, M. Litviňuková, A. A. Sridhar, I. Derler, I. Bogeski, C. Romanin, R. H. Ettrich, R. Schindl, A calcium-accumulating region, CAR, in the channel Orai1 enhances Ca²⁺ permeation and SOCE-induced gene transcription. Sci. Signal. 8, ra131 (2015).