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代謝と血管に有益に作用し生殖組織を刺激しない経路選択的なエストロゲンをデザインする

Design of pathway preferential estrogens that provide beneficial metabolic and vascular effects without stimulating reproductive tissues

Research Article

Sci. Signal. 24 May 2016:
Vol. 9, Issue 429, pp. ra53
DOI: 10.1126/scisignal.aad8170

Zeynep Madak-Erdogan1, Sung Hoon Kim2, Ping Gong1, Yiru C. Zhao1, Hui Zhang3, Ken L. Chambliss3, Kathryn E. Carlson2, Christopher G. Mayne4, Philip W. Shaul3, Kenneth S. Korach5, John A. Katzenellenbogen2, and Benita S. Katzenellenbogen1,*

1 Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
2 Department of Chemistry, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
3 Center for Pulmonary and Vascular Biology, Department of Pediatrics, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390–9063, USA.
4 Beckman Institute for Advanced Science and Technology, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
5 National Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, NC 27709, USA.

* Corresponding author. Email: katzenel@illinois.edu

要約  閉経女性に対して代謝と血管の保護など望ましい活性を後押ししながら、乳房および子宮に対しては刺激活性を持たないという好ましい薬理学的プロファイルをもつエストロゲンが、医療上大きく求められている。われわれは、エストロゲン受容体(ER)シグナル伝達経路のサブセットを選択的に活性化し、結果的に好ましい標的組織−選択的活性を生じさせる構造的に新しいエストロゲンを開発したので、ここに報告する。化学的および物理的に不可欠な特性を保持しながら、ERに対する結合親和性が大幅に低下するように設計された、エストロゲンリガンドの構造的改変のプロセスを通じ、「経路選択的エストロゲン(PaPE)」を作製した。これはERと相互作用して、核開始経路よりも核外で開始するシグナル伝達経路を選択的に活性化した。PaPEは、生殖・乳腺組織または乳がん細胞を刺激しない遺伝子調節および細胞・生物学的プロセスのパターンを誘発した。しかし卵巣摘出マウスでは、PaPEは代謝組織(脂肪組織および肝臓)において体重増加量および脂肪の蓄積を減少させ、血管構造においても内皮障害の修復を加速するという、有益な反応を引き起こした。このようなリガンド構造の設計による改変というプロセスは、ERを介した核外と核内の経路のバランスをシフトさせるリガンドを開発し、閉経後のホルモン補充に有益と考えられる組織選択的で非核性のPaPEを入手するための新規のアプローチである。このアプローチは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのその他のメンバーにも、幅広く応用できると考えられる。

Citation: Z. Madak-Erdogan, S. H. Kim, P. Gong, Y. C. Zhao, H. Zhang, K. L. Chambliss, K. E. Carlson, C. G. Mayne, P. W. Shaul, K. S. Korach, J. A. Katzenellenbogen, B. S. Katzenellenbogen, Design of pathway preferential estrogens that provide beneficial metabolic and vascular effects without stimulating reproductive tissues. Sci. Signal. 9, ra53 (2016).

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