• ホーム
  • 末梢性運動ニューロパチーはKCC3共輸送体のキナーゼ制御の欠失と関連している

末梢性運動ニューロパチーはKCC3共輸送体のキナーゼ制御の欠失と関連している

Peripheral motor neuropathy is associated with defective kinase regulation of the KCC3 cotransporter

Research Article

Sci. Signal. 02 Aug 2016:
Vol. 9, Issue 439, pp. ra77
DOI: 10.1126/scisignal.aae0546

Kristopher T. Kahle1,*, Bianca Flores2,*, Diana Bharucha-Goebel3,4, Jinwei Zhang1,5, Sandra Donkervoort3, Madhuri Hegde6, Gulnaz Hussain7,8, Daniel Duran1, Bo Liang9, Dandan Sun7,8, Carsten G. Bönnemann3,†,‡, and Eric Delpire2,†,‡

1 Departments of Neurosurgery and Pediatrics and Cellular and Molecular Physiology, Centers for Mendelian Genomics, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA.
2 Department of Anesthesiology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.
3 Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood Section, Neurogenetics Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, MD 20814, USA.
4 Department of Neurology, Children’s National Health System, Washington, DC 20010, USA.
5 MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit, College of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, Scotland.
6 Department of Human Genetics, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA.
7 Department of Neurology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, USA.
8 Veterans Affairs Pittsburgh Health Care System, Geriatric Research, Educational and Clinical Center Pittsburgh, PA 15240, USA.
9 Departments of Microbiology and Immunobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.

Corresponding author. Email: eric.delpire@vanderbilt.edu (E.D.); carsten.bonnemann@nih.gov (C.G.B.)

* These authors are co-first authors.

These authors are co-senior authors.

要約  われわれはエキソームシーケンシングを用い、主に運動ニューロンが障害された早期発症型で進行性の重症末梢性ニューロパチーの患者において、K+-Cl 共輸送体KCC3をコードする遺伝子であるSLC12A6に、新規突然変異(c.2971A>G; T991A)を同定した。通常、T991 のWNKキナーゼ依存性リン酸化はKCC3を持続的に阻害するが、細胞の腫脹はThr991 の脱リン酸化を引き起し、輸送体の活性化および細胞容積の回復をもたらす。患者の細胞におけるKCC3 T991A変異はThr991のリン酸化を消失させ、結果的に恒常的KCC3活性を生じさせて細胞容積の恒常性を損なうこととなった。KCC3T991A/T991A 変異マウスは恒常的KCC3活性を示し、患者の臨床的、電気生理学的および病理組織学的所見の側面を再現した。これらの結果は、末梢神経系の機能は微調整されるキナーゼ制御性KCC3活性に依存し、これまで報告されてこなかった軸索変性の機序として、細胞容積のホメオスタシス異常が関係することを示している。

Citation: K. T. Kahle, B. Flores, D. Bharucha-Goebel, J. Zhang, S. Donkervoort, M. Hegde, G. Hussain, D. Duran, B. Liang, D. Sun, C. G. Bönnemann, E. Delpire, Peripheral motor neuropathy is associated with defective kinase regulation of the KCC3 cotransporter. Sci. Signal. 9, ra77 (2016).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2016年8月2日号

Editor's Choice

アストロサイトがミトコンドリアを提供する

Research Article

末梢性運動ニューロパチーはKCC3共輸送体のキナーゼ制御の欠失と関連している

低分子ヘテロ二量体パートナーSHPはアストロサイト特異的に肝臓X受容体(LXR)のSUMO化を促進することにより炎症性シグナル伝達のLXR依存的抑制を媒介する

Research Resources

ヒトTCRシグナロソームにおけるタンパク質複合体の多重マトリックスネットワーク解析

最新のResearch Article記事

2020年5月19日号

細胞外マトリックスタンパク質TasAは枯草菌(Bacillus subtilis)バイオフィルム内の運動性亜集団を維持する発生シグナルである

プロテインキナーゼAによる制御ネットワークは短命および長命の細胞記憶をコードする

2020年5月12日号

死を誘導するRIPK1活性はpH環境によって調整される

CD2シグナル伝達のホスホプロテオミクスは細胞傷害性T細胞における溶解顆粒極性化のAMPK依存性調節を明らかにする

2020年5月5日号

脊髄内のHsp90を阻害するとERK-RSK経路が活性化されることによってモルヒネの抗侵害受容作用が促進される