末梢性運動ニューロパチーはKCC3共輸送体のキナーゼ制御の欠失と関連している

Sci. Signal. 02 Aug 2016:
Vol. 9, Issue 439, pp. ra77
DOI: 10.1126/scisignal.aae0546

Kristopher T. Kahle^1,*, Bianca Flores^2,*, Diana Bharucha-Goebel^3,4, Jinwei Zhang^1,5, Sandra Donkervoort³, Madhuri Hegde⁶, Gulnaz Hussain^7,8, Daniel Duran¹, Bo Liang⁹, Dandan Sun^7,8, Carsten G. Bönnemann^3,†,‡, and Eric Delpire^2,†,‡

¹ Departments of Neurosurgery and Pediatrics and Cellular and Molecular Physiology, Centers for Mendelian Genomics, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA.
² Department of Anesthesiology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232, USA.
³ Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood Section, Neurogenetics Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, MD 20814, USA.
⁴ Department of Neurology, Children's National Health System, Washington, DC 20010, USA.
⁵ MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit, College of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, Scotland.
⁶ Department of Human Genetics, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA.
⁷ Department of Neurology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, USA.
⁸ Veterans Affairs Pittsburgh Health Care System, Geriatric Research, Educational and Clinical Center Pittsburgh, PA 15240, USA.
⁹ Departments of Microbiology and Immunobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.

‡ Corresponding author. Email: eric.delpire@vanderbilt.edu (E.D.); carsten.bonnemann@nih.gov (C.G.B.)

* These authors are co-first authors.

† These authors are co-senior authors.

要約

われわれはエキソームシーケンシングを用い、主に運動ニューロンが障害された早期発症型で進行性の重症末梢性ニューロパチーの患者において、K⁺-Cl⁻ 共輸送体KCC3をコードする遺伝子であるSLC12A6に、新規突然変異（c.2971A>G; T991A）を同定した。通常、T⁹⁹¹ のWNKキナーゼ依存性リン酸化はKCC3を持続的に阻害するが、細胞の腫脹はThr⁹⁹¹ の脱リン酸化を引き起し、輸送体の活性化および細胞容積の回復をもたらす。患者の細胞におけるKCC3 T991A変異はThr⁹⁹¹のリン酸化を消失させ、結果的に恒常的KCC3活性を生じさせて細胞容積の恒常性を損なうこととなった。KCC3^T991A/T991A 変異マウスは恒常的KCC3活性を示し、患者の臨床的、電気生理学的および病理組織学的所見の側面を再現した。これらの結果は、末梢神経系の機能は微調整されるキナーゼ制御性KCC3活性に依存し、これまで報告されてこなかった軸索変性の機序として、細胞容積のホメオスタシス異常が関係することを示している。

Citation: K. T. Kahle, B. Flores, D. Bharucha-Goebel, J. Zhang, S. Donkervoort, M. Hegde, G. Hussain, D. Duran, B. Liang, D. Sun, C. G. Bönnemann, E. Delpire, Peripheral motor neuropathy is associated with defective kinase regulation of the KCC3 cotransporter. Sci. Signal. 9, ra77 (2016).