低分子ヘテロ二量体パートナーSHPはアストロサイト特異的に肝臓X受容体（LXR）のSUMO化を促進することにより炎症性シグナル伝達のLXR依存的抑制を媒介する

Sci. Signal. 02 Aug 2016:
Vol. 9, Issue 439, pp. ra78
DOI: 10.1126/scisignal.aaf4850

Jee Hoon Lee, Hyunmi Kim, Soo Jung Park, Joo Hong Woo, Eun-hye Joe, and Ilo Jou*

Department of Pharmacology, Chronic Inflammatory Disease Research Center, Ajou University School of Medicine, Suwon 442-721, Korea.

* Corresponding author. Email: jouilo@aumc.ac.kr

要約

肝臓X受容体（LXR）は、状況特異的に炎症性遺伝子の発現を抑制する。アストロサイトでは、LXRのSUMO化は、その抗炎症作用を促進する。われわれは、NR0B2（核内受容体サブファミリー0、グループB、メンバー2）として知られる低分子量ヘテロ二量体パートナー（SHP）が、LXRのSUMO化を促進することによりその抗炎症作用を強めることを見出した。SHPのノックダウンは、初代ラットアストロサイトでは、LXRのSUMO化を低下させ、その抗炎症作用を妨げたが、マクロファージではみられなかった。基となる機構は、LXRアイソフォームにより異なっていた。SHPは、ヒストン脱アセチル化酵素およびE3 SUMOリガーゼHDAC4と直接相互作用することにより、LXRαへのSUMO2およびSUMO3の結合を促進した。対照的に、SHPは、E3 SUMOリガーゼPIAS1を安定化させることにより、LXRβへのSUMO1の結合を促進した。SHPはPIAS1に結合し、E3ユビキチンリガーゼSIAH1との相互作用を阻害した。SIAH1のノックダウンは、SHP欠損アストロサイトにおいてLXRβのSUMO化を救済した。合わせると、われわれのデータは、SHPが、アストロサイト特異的に受容体SUMO化の差次的調節を介してLXRの抗炎症作用を媒介することを示唆し、それにより脳炎症関連疾患に対する治療法開発への潜在的な道を開いた。

Citation: J. H. Lee, H. Kim, S. J. Park, J. H. Woo, E.-h. Joe, I. Jou, Small heterodimer partner SHP mediates liver X receptor (LXR)-dependent suppression of inflammatory signaling by promoting LXR SUMOylation specifically in astrocytes. Sci. Signal. 9, ra78 (2016).