AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）によるJanusキナーゼ1（JAK1）のリン酸化が抗炎症性シグナル伝達をエネルギーセンシングと関連づける

Sci. Signal. 08 Nov 2016:
Vol. 9, Issue 453, pp. ra109
DOI: 10.1126/scisignal.aaf8566

Claire Rutherford¹, Claire Speirs¹, Jamie J. L. Williams², Marie-Ann Ewart^1,*, Sarah J. Mancini¹, Simon A. Hawley³, Christian Delles¹, Benoit Viollet^4,5,6, Ana P. Costa-Pereira⁷, George S. Baillie¹, Ian P. Salt^1,†, andTimothy M. Palmer^2,†

¹ Institute of Cardiovascular and Medical Sciences, College of Medical, Veterinary, and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, U.K.
² School of Pharmacy, University of Bradford, Bradford BD7 1DP, U.K.
³ Division of Cell Signaling and Immunology, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, U.K.
⁴ INSERM, U1016, Institut Cochin, Paris, France.
⁵ CNRS, UMR8104, Paris, France.
⁶ Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
⁷ Faculty of Medicine, Department of Surgery and Cancer, Imperial College London, Hammersmith Hospital Campus, London W12 0NN, U.K.

† Corresponding author. Email: t.palmer1@bradford.ac.uk (T.M.P.); ian.salt@glasgow.ac.uk (I.P.S.)

* Present address: AvantiCell Science Ltd., Auchincruive, Ayr KA6 5HW, U.K.

要約

アデノシン5′一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、細胞レベル、器官レベルの代謝の中心的な調節因子である。また、AMPKは炎症の抑制もする。われわれは、AMPKを薬理学的に活性化すると、多様な細胞でJanusキナーゼ（JAK）-シグナル伝達性転写因子（STAT）経路が急速に阻害されることを見出した。in vitroでのキナーゼアッセイでは、AMPKがJAK1のSrc相同領域2内にある2つの残基（Ser⁵¹⁵、Ser⁵¹⁸）を直接リン酸化することが明らかになった。AMPKが活性化されると、培養血管内皮細胞と線維芽細胞においてJAK1と14-3-3タンパク質との相互作用が促進された。この作用は、Ser⁵¹⁵とSer⁵¹⁸の存在を必要とし、AMPKの触媒サブユニットが欠損している細胞では消失した。Ser⁵¹⁵とSer⁵¹⁸を変異させると、ヒト線維肉腫細胞において、sIL-6Rα/IL-6複合体、または構成的活性型V658F変異型JAK1の発現のいずれかによって促進されるJAK-STATシグナル伝達のAMPKによる阻害は消失した。臨床的に使用されるAMPK活性化薬のメトホルミンとサリチル酸で処置すると、初代血管内皮細胞において、内因性JAK1の阻害的リン酸化が促進され、STAT3のリン酸化が阻害された。このように、今回の知見によって、代謝ストレスに応答してJAK1の機能と炎症シグナル伝達を抑制する可能性のある機構が明らかにされ、JAK-STAT経路の活性化促進と関連のある広範な疾患におけるAMPK活性化薬の研究を後押しする機構上の論理的根拠が提供された。

Citation: C. Rutherford, C. Speirs, J. J. L. Williams, M.-A. Ewart, S. J. Mancini, S. A. Hawley, C. Delles, B. Viollet, A. P. Costa-Pereira, G. S. Baillie, I. P. Salt, T. M. Palmer, Phosphorylation of Janus kinase 1 (JAK1) by AMP-activated protein kinase (AMPK) links energy sensing to anti-inflammatory signaling. Sci. Signal. 9, ra109 (2016).