YAPを介した機械的シグナル伝達が損傷に対するポドサイトの応答を決定する

Sci. Signal. 11 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 474, eaaf8165
DOI: 10.1126/scisignal.aaf8165

Markus M. Rinschen^1,2,3,4, Florian Grahammer^5,6,*, Ann-Kathrin Hoppe^1,2,*, Priyanka Kohli^1,2,3, Henning Hagmann^1,2, Oliver Kretz^5,6,7, Sabine Bertsch^1,2, Martin Höhne^1,2,3,4, Heike Göbel⁸, Malte P. Bartram^1,2, Rajesh Kumar Gandhirajan¹, Marcus Krüger^2,3, Paul-Thomas Brinkkoetter^1,2, Tobias B. Huber^5,6,9,10, Martin Kann^1,2, Sara A. Wickström^3,11, Thomas Benzing^1,2,3,4,†, and Bernhard Schermer^1,2,3,4,†

¹ Department of Internal Medicine II, University of Cologne, Cologne, Germany.
² Center for Molecular Medicine Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany.
³ Cologne Cluster of Excellence in Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases, University of Cologne, Cologne, Germany.
⁴ Systems Biology of Ageing Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany.
⁵ Department of Medicine IV, Medical Center and Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
⁶ III. Medical Clinic and Polyclinic, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany.
⁷ Department of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
⁸ Institute of Pathology, University of Cologne, Cologne, Germany.
⁹ BIOSS Centre for Biological Signalling Studies, Albert-Ludwigs-University Freiburg, Freiburg, Germany.
¹⁰ Center for Biological Systems Analysis (ZBSA), Albert-Ludwigs-University Freiburg, Freiburg, Germany.
¹¹ Skin Homeostasis and Ageing, Paul Gerson Unna Research Group, Max Planck Institute for Biology of Ageing, Cologne, Germany.

† Corresponding author. Email: thomas.benzing@uk-koeln.de (T.B.); bernhard.schermer@uk-koeln.de (B.S.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

ポドサイトは腎濾過バリアとなる最終分化細胞である。この細胞には生理的な濾過圧と著しい機械的歪みが加わっており、それらは種々の腎臓病においてさらに増加すると考えられる。損傷がこれらの細胞の細胞骨格の再構築および形態学的変化を引き起こすとき、この濾過バリアが損なわれ、尿中へのタンパク質の漏出（タンパク尿と呼ばれる状態）がもたらされると考えられる。われわれは時間分解プロテオミクスを用い、タンパク尿発症前のラット糸球体性疾患モデルにおいてポドサイトの損傷が転写コアクチベーターYAPの活性およびYAP標的遺伝子の発現を刺激することを明らかにした。大半の細胞種においてYAPとそのオルソログであるTAZの活性は機械的ストレスにより上昇するものの、硬い基質上で増殖したヒトおよびマウスの培養ポドサイト株では、損傷によってYAPおよびTAZの活性が低下した。これらの細胞を軟性のマトリクス上で培養したり、ストレスファイバーの形成を阻害したりすることで、生体内で観察される損傷誘発性のYAP上方制御が再現された。このことは、ポドサイトでは機械的シグナル伝達依存性のYAP活性化という機構があることを示唆している。培養したポドサイトにおけるYAPの過剰発現は、線維化に寄与すると考えられる細胞外マトリクス関連タンパク質の存在量を増加させた。また、マウスの糸球体性疾患モデルではYAP活性が亢進しており、糸球体性疾患患者からの腎生検においてYAPの標的であるCTGFは高発現していた。マウスにおけるヒトYAPの過剰発現は軽度タンパク尿を誘導したが、ラットにおけるYAPとそのパートナーであるTEAEの相互作用の薬理学的阻害は糸球体性疾患を改善し、糸球体における損傷誘発性の機械的シグナル伝達を減少させた。このようにYAP依存性機械的シグナル伝達の撹乱は、一部の糸球体性疾患の治療標的候補である。

Citation: M. M. Rinschen, F. Grahammer, A.-K. Hoppe, P. Kohli, H. Hagmann, O. Kretz, S. Bertsch, M. Höhne, H. Göbel, M. P. Bartram, R. K. Gandhirajan, M. Krüger, P.-T. Brinkkoetter, T. B. Huber, M. Kann, S. A. Wickström, T. Benzing, B. Schermer, YAP-mediated mechanotransduction determines the podocyte's response to damage. Sci. Signal. 10, eaaf8165 (2017).